Chronic prenatal corticosterone exposure alters postpartum maternal behavior and shapes sex-specific offspring outcomes

Technische Zusammenfassung: Chronische pränatale Kortikosteron-Exposition verändert das postnatale mütterliche Verhalten und prägt geschlechtsspezifische Ergebnisse der Nachkommen

Problemstellung
Pränataler mütterlicher Stress ist ein weit verbreitetes Phänomen, das mit einem erhöhten Risiko für kardimetabolische Dysfunktionen und psychiatrische Störungen bei den Nachkommen assoziiert ist. Während das Konzept der „fetalen Programmierung“ nahelegt, dass pränataler Stress die Entwicklung der Nachkommen verändert, bleiben die spezifischen Mechanismen unklar. Es wird hypothesiert, dass mütterliche Glukokortikoide (Kortikosteron bei Nagetieren) eine entscheidende Rolle spielen, potenziell durch die Unterdrückung plazentarer Enzyme, die den Fötus normalerweise schützen, oder durch die Veränderung des postnatalen mütterlichen Umfelds. Die Unterscheidung zwischen direkten Effekten der fetalen Programmierung und indirekten Effekten, die durch verändertes mütterliches Fürsorgeverhalten vermittelt werden, bleibt jedoch eine Herausforderung. Diese Studie zielt darauf ab, die Hypothese zu testen, dass langanhaltende Verhaltens- und neurobiologische Veränderungen bei Nachkommen, die pränatal erhöhten mütterlichen Kortikosteronwerten ausgesetzt waren, zumindest teilweise durch die mütterliche Fürsorge vermittelt werden.

Methodik
Die Studie verwendete C57BL/6J-Mäuse mit einem spezifischen Fokus auf das späte Gestationsfenster (Gestationstage 12–18), eine sensible Periode für die hippokampale und kortikale Neurogenese.

• Pränatale Exposition: Trächtige Damen erhielten von GD12 bis GD18 tägliche subkutane Injektionen von Kortikosteron (20 mg/kg) oder Vehikel (Sesamöl).
• Mütterliche Beurteilung: Die Damen wurden hinsichtlich physiologischer Parameter (Gewicht, Nahrungs-/Flüssigkeitsaufnahme), angstähnlicher Verhalten (Open-Field-Test) und appetitiver mütterlicher Verhaltensweisen (Welpen-Retrieval, Pflege, Geruchspräferenz) an postnatalen Tagen (PND) 9–18 überwacht.
• Beurteilung der Nachkommen: Die Nachkommen wurden in separaten Kohorten während der Adoleszenz (PND 33–36) und im Erwachsenenalter getestet. Zu den Verhaltenstests gehörten Exploration im Open Field, Objekterkennung (Novel Object Recognition) und der Elevated Plus Maze. Zu den physiologischen Messungen gehörten die Serum-Kortikosteronspiegel.
• Cross-Fostering (Kreuzvermittlung): Um zwischen fetaler Programmierung und postnataler Fürsorge zu unterscheiden, wurden die Welpen innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt zwischen Vehikel- und C-CORT-behandelten Damen getauscht.
• Neurobiologische Analyse: Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) wurde verwendet, um die Expression von Mineralokortikoidrezeptoren (MR), Glukokortikoidrezeptoren (GR) und dem Corticotropin-Releasing-Factor-Rezeptor 1 (CRFR1) in spezifischen Hirnregionen zu quantifizieren (perifornikale Ucn3-Neuronen bei den Damen; dorsaler Hippocampus bei den Nachkommen).

Wesentliche Ergebnisse

• Mütterliche Effekte: Mit chronischem pränatalem Kortikosteron behandelte Damen (C-CORT) zeigten ein erhöhtes angstähnliches Verhalten (reduzierte Zeit im Zentrum im Open Field) und erhöhte zirkulierende Kortikosteronspiegel beim Absetzen (PND 22), trotz einer transienten Reduktion während der Behandlungsphase. In Verhaltenstests zeigten C-CORT-Damen ein verzögertes Welpen-Retrieval, eine erhöhte Zeit bei der Untersuchung der Welpen und eine spezifische Präferenz für den Geruch männlicher Welpen gegenüber dem weiblicher Welpen. Neurobiologisch wiesen diese Damen eine erhöhte Expression des Mineralokortikoidrezeptors (MR) in den perifornikalen Ucn3-exprimierenden Neuronen auf.
• Effekte auf die Nachkommen (Adoleszenz vs. Erwachsenenalter):
  • Adoleszenz: Weibliche Nachkommen von C-CORT-Damen zeigten eine verbesserte Objekterkennung im Vergleich zu Kontrollen, während Männchen unbeeinflusst blieben.
  • Erwachsenenalter: Weibliche erwachsene Nachkommen von C-CORT-Damen zeigten einen depressionsähnlichen Phänotyp, charakterisiert durch erhöhte Immobilität und reduzierte Lokomotion im Open Field. Zudem fehlte ihnen die typische weibliche Erhöhung der basalen zirkulierenden Kortikosteronspiegel, und sie zeigten eine hochregulierte CRFR1-Expression im Hippocampus (speziell CA1). Männliche Nachkommen waren bei den untersuchten Parametern weitgehend unbeeinflusst.
• Ergebnisse des Cross-Fostering:
  • Normalisierung: Das Cross-Fostering normalisierte die erhöhte Immobilität, die basalen Kortikosteronspiegel und die hippocampale CRFR1-Expression bei weiblichen erwachsenen Nachkommen, was darauf hindeutet, dass diese Ergebnisse stark vom postnatalen mütterlichen Umfeld abhängen.
  • Persistenz: Das Cross-Fostering konnte jedoch die Hypoaktivität (reduzierte Geschwindigkeit und zurückgelegte Distanz) bei adulten Weibchen nicht rückgängig machen, was darauf hindeutet, dass die In-utero-Exposition und die postnatale Pflege distinkte Effekte ausüben.
  • Männliche Angst: Männliche Nachkommen, die von C-CORT-behandelten Damen aufgezogen wurden (unabhängig von ihrer pränatalen Exposition), zeigten ein erhöhtes angstähnliches Verhalten, was geschlechtsspezifische Effekte des postnatalen mütterlichen Umfelds hervorhebt.

Bedeutung und Behauptungen
Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass sowohl die fetale Programmierung als auch das postnatale mütterliche Umfeld zu geschlechtsspezifischen neurobiologischen, endokrinen und verhaltensbezogenen Ergebnissen bei den Nachkommen beitragen. Die Studie liefert Belege dafür, dass die pränatale Exposition gegenüber übermäßigem mütterlichem Kortikosteron zu langfristigen Veränderungen in der Physiologie und dem Verhalten der Mutter führt, welche wiederum die Entwicklung der Nachkommen prägen. Insbesondere behaupten die Autoren, dass bestimmte geschlechtsspezifische Effekte der pränatalen C-CORT-Exposition auf adulte Nachkommen – insbesondere jene, die mit depressionsähnlichem Verhalten, basalen Stresshormonen und der hippocampalen CRFR1-Expression zusammenhängen – durch die mütterliche Fürsorge moduliert werden. Andererseits scheinen andere Effekte, wie die reduzierte Lokomotionsaktivität, direkt durch die fetale Programmierung gesteuert zu werden. Die Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit, das postnatale Fürsorgeumfeld bei der Bewertung der langfristigen Folgen von pränatalem Stress zu berücksichtigen.