Chronic prenatal corticosterone exposure alters postpartum maternal behavior and shapes sex-specific offspring outcomes

Resumo Técnico: A Exposição Crônica ao Corticosterona Pré-natal Altera o Comportamento Materno Pós-parto e Molda Resultados Sexo-específicos na Prole

Problema
O estresse materno pré-natal é um fenômeno amplamente disseminado associado ao aumento dos riscos de disfunção cardiometabólica e transtornos psiquiátricos na prole. Embora o conceito de "programação fetal" sugira que o estresse pré-natal altera o desenvolvimento da prole, os mecanismos específicos permanecem obscuros. Hipotetiza-se que os glicocorticoides maternos (corticosterona em roedores) desempenham um papel crítico, potencialmente por suprimir enzimas placentárias que normalmente protegem o feto, ou por alterar o ambiente materno pós-natal. No entanto, distinguir entre os efeitos de programação fetal direta e os efeitos indiretos mediados pela alteração do comportamento de cuidado materno permanece um desafio. Este estudo visa testar a hipótese de que mudanças comportamentais e neurobiológicas duradouras na prole exposta pré-natalmente a níveis elevados de corticosterona materna são mediadas, pelo menos em parte, pelo cuidado materno.

Metodologia
O estudo utilizou camundongos C57BL/6J com foco específico na janela gestacional tardia (Dias Gestacionais 12–18), um período sensível para a neurogênese hipocampal e cortical.

• Exposição Pré-natal: As fêmeas gestantes receberam injeções subcutâneas diárias de corticosterona (20 mg/kg) ou veículo (óleo de gergelim) do GD12 ao GD18.
• Avaliação Materna: As fêmeas foram monitoradas quanto aos parâmetros fisiológicos (peso, ingestão de comida/líquido), comportamento do tipo ansioso (teste de campo aberto) e comportamentos maternais apetitivos (recuperação de filhotes, limpeza/grooming, preferência de odor) nos dias pós-natais (PND) 9–18.
• Avaliação da Prole: A prole foi testada em coortes separadas na adolescência (PND 33–36) e na idade adulta. Os ensaios comportamentais incluíram exploração em campo aberto, reconhecimento de objeto novo e labirinto em cruz elevado. As medidas fisiológicas incluíram níveis séricos de corticosterona.
• Troca de Cria (Cross-Fostering): Para distinguir a programação fetal do cuidado pós-natal, os filhotes foram trocados entre fêmeas tratadas com veículo e com C-CORT dentro de 24 horas após o nascimento.
• Análise Neurobiológica: A hibridização in situ fluorescente (FISH) foi utilizada para quantificar a expressão de receptores mineralocorticoides (MR), receptores de glicocorticoides (GR) e o receptor de fator liberador de corticotrofina 1 (CRFR1) em regiões cerebrais específicas (neurônios Ucn3 da área perifornical nas mães; hipocampo dorsal na prole).

Resultos Principais

• Efeitos Maternos: As fêmeas tratadas com corticosterona pré-natal crônica (C-CORT) exibiram aumento no comportamento do tipo ansioso (redução do tempo no centro no campo aberto) e níveis elevados de corticosterona circulante no desmame (PND 22), apesar de uma redução transitória durante o curso do tratamento. Comportamentalmente, as mães C-CORT mostraram atraso na recuperação de filhotes, aumento no tempo de investigação dos filhotes e uma preferência específica pelo odor de filhotes machos sobre o de filhotes fêmeas. Neurobiologicamente, essas mães exibiram aumento na expressão do receptor mineralocorticoide (MR) em neurônios que expressam Ucn3 na área perifornical.
• Efeitos na Prole (Adolescência vs. Idade Adulta):
  • Adolescência: Filhotes fêmeas de mães C-CORT mostraram reconhecimento de objeto novo aprimorado em comparação aos controles, enquanto os machos não foram afetados.
  • Idade Adulta: Filhotes fêmeas adultas de mães C-CORT exibiram um fenótipo do tipo depressivo, caracterizado por aumento da imobilidade e redução da locomoção no campo aberto. Elas também apresentaram ausência da típica elevação feminina nos níveis de corticosterona basal circulante e exibiram expressão regulada positivamente de CRFR1 no hipocampo (especificamente no CA1). Os filhotes machos foram amplamente não afetados nessas medidas específicas nos pontos temporais estudados.
• Achados de Troca de Cria (Cross-Fostering):
  • Normalização: A troca de criação normalizou o aumento da imobilidade, os níveis de corticosterona basal e a expressão de CRFR1 no hipocampo em filhotes fêmeas adultas, sugerindo que esses resultados dependem fortemente do ambiente materno pós-natal.
  • Persistência: No entanto, a troca de criação não reverteu a hipoatividade (redução da velocidade e distância percorrida) em fêmeas adultas, indicando que a exposição in utero e o cuidado pós-natal exercem efeitos distintos.
  • Ansiedade Masculina: Filhotes machos criados por mães tratadas com C-CORT (independentemente de sua exposição pré-natal) exibiram aumento no comportamento do tipo ansioso, destacando efeitos sexo-específicos do ambiente materno pós-natal.

Significância e Alegações
Os autores concluem que tanto a programação fetal quanto o ambiente materno pós-natal contribuem para resultados neurobiológicos, endócrinos e comportamentais sexo-específicos na prole. O estudo fornece evidências de que a exposição pré-natal excessiva à corticosterona materna leva a mudanças duradouras na fisiologia e no comportamento da mãe, que, por sua vez, moldam o desenvolvimento da prole. Especificamente, o artigo alega que certos efeitos sexo-específicos da exposição pré-natal à C-CORT em prole adulta — particularmente aqueles relacionados ao comportamento do tipo depressivo, hormônios do estresse basal e expressão de CRFR1 no hipocampo — são moderados pelo cuidado materno. Por outro vez, outros efeitos, como a redução da atividade locomotora, parecem ser impulsionados pela programação fetal direta. Os achados reforçam a necessidade de considerar o ambiente de cuidado pós-natal ao avaliar as consequências de longo prazo do estresse pré-natal.