Chronic prenatal corticosterone exposure alters postpartum maternal behavior and shapes sex-specific offspring outcomes

Resumen Técnico: La exposición crónica prenatal a la corticosterona altera el comportamiento materno posparto y moldea los resultados específicos según el sexo en la descendencia

Planteamiento del problema
El estrés materno prenatal es un fenómeno generalizado asociado con un mayor riesgo de disfunción cardiometabólica y trastornos psiquiátricos en la descendencia. Si bien el concepto de "programación fetal" sugiere que el estrés prenatal altera el desarrollo de la descendencia, los mecanismos específicos siguen sin estar claros. Se hipotetiza que los glucocorticoides maternos (corticosterona en roedores) desempeñan un papel crítico, potencialmente mediante la supresión de enzimas placentarias que normalmente protegen al feto, o mediante la alteración del entorno materno posnatal. Sin embargo, distinguir entre los efectos de la programación fetal directa y los efectos indirectos mediados por el comportamiento de cuidado materno alterado sigue siendo un desafío. Este estudio tiene como objetivo probar la hipótesis de que los cambios conductuales y neurobiológicos duraderos en la descendencia expuesta prenatalmente a niveles elevados de corticosterona materna están mediados, al menos en parte, por el cuidado materno.

Metodología
El estudio utilizó ratones C57BL/6J con un enfoque específico en la ventana gestacional tardía (días gestacionales 12–18), un periodo sensible para la neurogénesis hipocampal y cortical.

• Exposición Prenatal: Las hembras gestantes recibieron inyecciones subcutáneas diarias de corticosterona (20 mg/kg) o vehículo (aceite de sésamo) desde el GD12 al GD18.
• Evaluación Materna: Se monitorearon las hembras para parámetros fisiológicos (peso, ingesta de alimento/líquidos), comportamiento de tipo ansioso (prueba de campo abierto) y comportamientos maternos apetitivos (recuperación de crías, acicalamiento, preferencia de olor) en los días posnatales (PND) 9–18.
• Evaluación de la Descendencia: La descendencia fue evaluada en cohortes separadas durante la adolescencia (PND 33–36) y la edad adulta. Los ensayos conductuales incluyeron exploración en campo abierto, reconocimiento de objetos novedosos y laberinto en cruz elevado. Las medidas fisiológicas incluyeron los niveles séricos de corticosterona.
• Crianza Cruzada (Cross-Fostering): Para desentrañar la programación fetal del cuidado posnatal, las crías fueron intercambiadas entre madres tratadas con vehículo y con C-CORT dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento.
• Análisis Neurobiológico: Se utilizó la hibridación in situ fluorescente (FISH) para cuantificar la expresión de los receptores de mineralocorticoides (MR), receptores de glucocorticoides (GR) y el receptor de la corticotropina liberadora 1 (CRFR1) en regiones cerebrales específicas (neuronas que expresan Ucn3 en el área perifornica en las madres; hipocampo dorsal en la descendencia).

Resultados Clave

• Efectos Maternos: Las madres tratadas con corticosterona prenatal crónica (C-CORT) exhibieron un aumento en el comportamiento de tipo ansioso (reducción del tiempo en el centro en el campo abierto) y niveles elevados de corticosterona circulante al destete (PND 22), a pesar de una reducción transitoria durante el curso del tratamiento. Conductualmente, las madres C-CORT mostraron un retraso en la recuperación de las crías, un aumento en el tiempo de investigación de las crías y una preferencia específica por el olor de las crías machos sobre el de las crías hembras. Neurobiológicamente, estas madres mostraron un aumento en la expresión del receptor de mineralocorticoides (MR) en las neuronas que expresan Ucn3 del área perifornica.
• Efectos en la Descendencia (Adolescencia vs. Adultez):
  • Adolescencia: Las hijas hembras de madres C-CORT mostraron un reconocimiento de objetos novedosos mejorado en comparación con los controles, mientras que los machos no se vieron afectados.
  • Adultez: Las hijas hembras adultas de madres C-CORT exhibieron un fenotipo de tipo depresivo, caracterizado por un aumento de la inmovilidad y una reducción de la locomoción en el campo abierto. También carecieron de la elevación típica de la corticosterona circulante basal en las hembras y mostraron una regulación al alza de la expresión de CRFR1 en el hipocampo (específicamente en CA1). Los hijos machos no se vieron afectados en estas medidas específicas en los puntos temporales estudiados.
• Hallazgos de la Crianza Cruzada:
  • Normalización: La crianza cruzada normalizó la inmovilidad aumentada, los niveles de corticosterona basal y la expresión de CRFR1 en el hipocampo en las hijas hembras adultas, lo que sugiere que estos resultados dependen fuertemente del entorno materno posnatal.
  • Persistencia: Sin embargo, la crianza cruzada no revirtió la hipoactividad (reducción de la velocidad y la distancia recorrida) en las hembras adultas, lo que indica que la exposición in utero y el cuidado posnatal ejercen efectos distintos.
  • Ansiedad en Machos: Los hijos machos criados por madres tratadas con C-CORT (independientemente de su exposición prenatal) exhibieron un aumento en el comportamiento de tipo ansioso, resaltando los efectos específicos de sexo del entorno de cuidado materno posnatal.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores concluyen que tanto la programación fetal como el entorno de cuidado materno posnatal contribuyen a los resultados neurobiológicos, endocrinos y conductuales específicos según el sexo en la descendencia. El estudio proporciona evidencia de que la exposición prenatal a la corticosterona materna excesiva conduce a cambios duraderos en la fisiología y el comportamiento de la madre, que a su vez moldean el desarrollo de la descendencia. Específicamente, el artículo afirma que ciertos efectos específicos de sexo de la exposición prenatal a C-CORT en la descendencia adulta —particularmente aquellos relacionados con el comportamiento de tipo depresivo, la hormona del estrés basal y la expresión de CRFR1 en el hipocampo— están moderados por el cuidado materno. Por el contrario, otros efectos, como la reducción de la actividad locomotora, parecen estar impulsados por la programación fetal directa. Los hallazgos refuerzan la necesidad de considerar el entorno de cuidado posnatal al evaluar las consecuencias a largo plazo del estrés prenatal.