Chronic prenatal corticosterone exposure alters postpartum maternal behavior and shapes sex-specific offspring outcomes

Technische Samenvatting: Chronische prenatale corticosteroonblootstelling verandert postpartum moederlijk gedrag en vormt geslachtsspecifieke uitkomsten bij het nageslacht

Probleemstelling
Prenatale maternale stress is een wijdverspreid fenomeen dat geassocieerd wordt met een verhoogd risico op cardiometabole dysfunctie en psychiatrische stoornissen bij het nageslacht. Hoewel het concept van "foetale programmering" suggereert dat prenatale stress de ontwikkeling van het nageslacht verandert, blijven de specifieke mechanismen onduidelijk. Er wordt verondersteld dat maternale glucocorticoiden (corticosteroon in knaagdieren) een cruciale rol spelen, mogelijk door placentale enzymen te onderdrukken die normaal gesproken de foetus beschermen, of door het postnatale moederlijke milieu te veranderen. Echter, het onderscheiden tussen directe effecten van foetale programmering en indirecte effecten die worden gemedieerd door een veranderd moederlijk zorggedrag, blijft een uitdaging. Deze studie beoogt de hypothese te testen dat langdurige gedragsmatige en neurobiologische veranderingen in nageslacht die prenataal zijn blootgesteld aan verhoogde maternale glucocorticoiden, voor een groot deel worden gemedieerd door moederlijke zorg.

Methodologie
De studie maakte gebruik van C57BL/6J-muizen met een specifieke focus op de late gestationele periode (Gestatiedagen 12–18), een gevoelige periode voor hippocampale en corticale neurogenese.

• Prenatale Blootstelling: Drachtigetegenmoeders ontvingen dagelijkse subcutane injecties met corticosteroon (20 mg/kg) of vehikel (sesameolie) van GD12 tot GD18.
• Maternale Beoordeling: De moeders werden gemonitord op fysiologische parameters (gewicht, voedsel-/vochtinname), angstgevoelig gedrag (open veld test) en appetitieve moederlijke gedragingen (welpies ophalen, verzorgen, geurvoorkeur) op postnatale dagen (PND) 9–18.
• Beoordeling van het Nageslacht: Het nageslacht werd getest in afzonderlijke cohorten tijdens de adolescentie (PND 33–36) en volwassenheid. De gedragstests omvatten exploratie in een open veld, herkenning van nieuwe objecten en een verhoogd plus-maze. Fysiologische metingen omvatten serum corticosteroonniveaus.
• Cross-fostering (Verwisseling van nageslacht): Om foetale programmering te onderscheiden van postnatale zorg, werden de welpies binnen 24 uur na de geboorte verwisseld tussen de met vehikel- en met C-CORT behandelde moeders.
• Neurobiologische Analyse: Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) werd gebruikt om de expressie van mineralocorticoïdreceptoren (MR), glucocorticoidreceptoren (GR) en corticotropine-releasing factor receptor 1 (CRFR1) in specifieke hersengebieden te kwantificeren (perifornale gebied Ucn3-neuronen bij de moeders; dorsale hippocampus bij het nageslacht).

Belangrijkste Resultaten

• Maternale Effecten: Moeders die behandeld waren met chronische prenatale corticosteroon (C-CORT) vertoonden verhoogd angstgevoelig gedrag (verminderde tijd in het centrum van het open veld) en verhoogde circulerende corticosteroonniveaus bij het spenen (PND 22), ondanks een tijdelijke reductie tijdens de behandelingsperiode. Gedragsmatig vertoonden C-CORT-moeders een vertraagde pup retrieval, een verhoogde tijd besteed aan het onderzoeken van de welpies en een specifieke voorkeur voor de geur van mannelijke welpies boven die van vrouwelijke welpies. Neurobiologisch vertoonden deze moeders een verhoogde mineralocorticoïdreceptor (MR) expressie in de perifornale gebied Ucn3-expresserende neuronen.
• Effecten op het Nageslacht (Adolescentie versus Volwassenheid):
  • Adolescentie: Vrouwelijke nakomelingen van C-CORT-moeders vertoonden een verbeterde herkenning van nieuwe objecten vergeleken met de controles, terwijl mannelijke nakomelingen niet werden beïnvloed.
  • Volwassenheid: Volwassen vrouwelijke nakomelingen van C-CORT-moeders vertoonden een depressie-achtig fenotype, gekenmerkt door verhoogde immobiliteit en verminderde locomotie in het open veld. Zij vertoonden ook het typische vrouwelijke verhoogde basale circulerende corticosteroonniveau niet en hadden een opgereguleerde CRFR1-expressie in de hippocampus (specifiek de CA1). Mannelijke nakomelingen werden in deze specifieke maten op de onderzochte tijdstippen grotendeels niet beïnvloed.
• Bevindingen van Cross-fostering:
  • Normalisatie: Cross-fostering normaliseerde de verhoogde immobiliteit, de basale corticosteronspiegels en de hippocampale CRFR1-expressie in volwassen vrouwelijke nakomelingen, wat suggereert dat deze uitkomsten sterk afhankelijk zijn van de postnatale moederlijke omgeving.
  • Persistentie: Cross-fostering herstelde echter de hypoactiviteit (verminderde snelheid en afgelegde afstand) in volwassen vrouwtjes niet, wat aangeeft dat in utero blootstelling en postnatale zorg verschillende effecten hebben.
  • Mannelijke Angst: Mannelijke nakomelingen die werden opgevoed door C-CORT-behandelde moeders (ongeacht hun prenatale blootstelling) vertoonden verhoogd angstgevoelig gedrag, wat wijst op geslachtsspecifieke effecten van de postnatale moederlijke omgeving.

Betekenis en Claims
De auteurs concluderen dat zowel foetale programmering als de postnatale moederlijke omgeving bijdragen aan geslachtsspecifieke neurobiologische, endocriene en gedragsmatige uitkomsten bij het nageslacht. De studie levert bewijs dat prenatale blootstelling aan excessief maternale corticosteroon leidt tot langdurige veranderingen in de fysiologie en het gedrag van de moeder, die op hun beurt de ontwikkeling van het nageslacht vormen. Specifiek claimt het artikel dat bepaalde geslachtsspecifieke effecten van prenatale C-CORT blootstelling op volwassen nakomelingen — met name die gerelateerd aan depressie-achtig gedrag, basale stresshormonen en hippocampale CRFR1-expressie — worden gemodereerd door moederlijke zorg. Daarentegen lijken andere effecten, zoals verminderde locomotie, gedreven te worden door directe foetale programmering. De bevindingen benadrukken de noodzaak om de postnatale zorgomgeving te overwegen bij het evalueren van de langetermijngevolgen van prenatale stress.