Chronic prenatal corticosterone exposure alters postpartum maternal behavior and shapes sex-specific offspring outcomes

Résumé technique : L'exposition chronique prénatale à la corticostérone altère le comportement maternel postpartal et façonne les résultats spécifiques au sexe de la progéniture

Énoncé du problème
Le stress maternel prénatal est un phénomène répandu associé à une augmentation des risques de dysfonctionnement cardiométabolique et de troubles psychiatriques chez la progéniture. Bien que le concept de « programmation fœtale » suggère que le stress prénatal altère le développement de la progéniture, les mécanismes spécifiques restent obscurs. Il est hypothétisé que les glucocorticoïdes maternels (la corticostérone chez les rongeurs) jouent un rôle critique, potentiellement en supprimant les enzymes placentaires qui protègent normalement le fœtus, ou en altérant l'environnement maternel postnatal. Cependant, distinguer les effets directs de la programmation fœtale des effets indirects médiés par l'altération du comportement de soins maternels reste un défi. Cette étude vise à tester l'hypothèse selon laquelle les changements comportementaux et neurobiologiques persistants chez la progéniture exposée prénatalement à une corticostérone maternelle élevée sont médiés, du moins en partie, par les soins maternels.

Méthodologie
L'étude a utilisé des souris C57BL/6J avec un accent particulier sur la fenêtre gestationnelle tardive (jours gestationnels 12–18), une période sensible pour la neurogenèse hippocampique et corticale.

• Exposition prénatale : Les femelles gestantes ont reçu des injections sous-cutanées quotidiennes de corticostérone (20 mg/kg) ou de véhicule (huile de sésame) du GD12 au GD18.
• Évaluation maternelle : Les femelles ont été suivies pour des paramètres physiologiques (poids, apport en nourriture/liquide), un comportement de type anxieux (test de champ ouvert), et des comportements maternels de type appétitif (récupération des petits, toilettage, préférence d'odeur) sur les jours postnataux (PND) 9–18.
• Évaluation de la progéniture : La progéniture a été testée dans des cohortes distinctes à l'adolescence (PND 33–36) et à l'âge adulte. Les essais comportementaux comprenaient l'exploration en champ ouvert, la reconnaissance d'un nouvel objet et le labyrinthe en croix surélevé. Les mesures physiologiques comprenaient les taux sériques de corticostérone.
• Élevage croisé (Cross-Fostering) : Pour démêler la programmation fœtale des soins postnatals, les petits ont été échangés entre des femelles traitées au véhicule et celles traitées par C-CORT dans les 24 heures suivant la naissance.
• Analyse neurobiologique : L'hybridation in situ fluorescente (FISH) a été utilisée pour quantifier l'expression des récepteurs minéralocorticoïdes (MR), des récepteurs des glucocorticoïdes (GR) et du récepteur de la corticotropine-releasing factor 1 (CRFR1) dans des régions cérébrales spécifiques (neurones exprimant l'Ucn3 dans l'aire perifornique chez les mères ; hippocampe dorsal chez la progéniture).

Résultats clés

• Effets maternels : Les femelles traitées par corticostérone prénatale chronique (C-CORT) ont présenté un comportement de type anxieux accru (temps réduit au centre dans le champ ouvert) et des taux de corticostérone circulante élevés au sevrage (PND 22), malgré une réduction transitoire pendant la période de traitement. Sur le plan comportemental, les femelles C-CORT ont montré un retard dans la récupération des petits, un temps accru d'investigation des petits, et une préférence spécifique pour l'odeur des petits mâles par rapport à celle des petits femelles. Sur le plan neurobiologique, ces femelles présentaient une expression accrue des récepteurs minéralocorticoïdes (MR) dans les neurones exprimant l'Ucn3 de l'aire perifornique.
• Effets sur la progéniture (Adolescence vs Adulte) :
  • Adolescence : Les descendantes femelles de mères C-CORT ont montré une reconnaissance améliorée de nouveaux objets par rapport aux témoins, tandis que les mâles n'ont pas été affectés.
  • Âge adulte : Les descendantes femelles adultes de mères C-CORT ont présenté un phénotype de type dépressif, caractérisé par une immobilité accrue et une réduction de la locomotion dans le champ ouvert. Elles présentaient également une absence de l'élévation typique de la corticostérone circulante basale et une expression régulée à la hausse de CRFR1 dans l'hippocampe (spécifiquement dans CA1). Les descendants mâles ont été largement épargnés par ces mesures spécifiques aux moments étudiés.
• Résultats de l'élevage croisé :
  • Normalisation : L'élevage croisé a normalisé l'augmentation de l'immobilité, les taux de corticostérone basale et l'expression hippocampique de CRFR1, suggérant que ces résultats dépendent fortement de l'environnement maternel postnatal.
  • Persistance : Cependant, l'élevage croisé n'a pas inversé l'hypoactivité (réduction de la vitesse et de la distance parcourue) chez les femelles adultes, indiquant que l'exposition in utero et les soins postnatals exercent des effets distincts.
  • Anxiété masculine : Les descendants mâles élevés par des mères traitées par C-CORT (indépendamment de leur propre exposition prénatale) ont présenté un comportement de type anxieux accru, soulignant les effets spécifiques au sexe de l'environnement maternel postnatal.

Signification et affirmations
Les auteurs concluent que tant la programmation fœtale que l'environnement maternel postnatal contribuent aux résultats neurobiologiques, endocriniens et comportementaux spécifiques au sexe de la progéniture. L'étude fournit la preuve que l'exposition prénatale excessive à la corticostérone maternelle entraîne des changements durables dans la physiologie et le comportement de la mère, qui à leur tour façonnent le développement de la progéniture. Plus précisément, l'article affirme que certains effets spécifiques au sexe de l'exposition prénatale à la C-CORT chez la progéniture adulte — particulièrement ceux liés au comportement de type dépressif, aux hormones de stress basales et à l'expression de CRFR1 dans l'hippocampe — sont modérés par les soins maternels. Inversement, d'autres effets, tels que la réduction de l'activité locomotrice, semblent être pilotés par une programmation fœtale directe. Les résultats renforcent la nécessité de prendre en compte l'environnement de soins postnataux lors de l'évaluation des conséquences à long terme du stress prénatal.