In Silico Polypharmacological Profiling of Lupeol and 1-Heptatriacontanol from Probiotic Limosilactobacillus reuteri GM4 and Streptococcus equinus WC1 against Colorectal Cancer-Associated Targets

癌症是一种信号中断的疾病，在这种情况下，本该停止生长的细胞反而失控地大量增殖。在大肠中，这种不受控制的生长会导致结直肠癌，这是全球范围内主要的死亡原因之一。虽然现代医学提供了手术和化疗等治疗手段，但这些方法可能非常剧烈，且癌细胞往往会找到抵抗它们的方法。这促使科学家们在一些意想不到的地方寻找新的解决方案，包括生活在人类肠道内的数万亿计的微小细菌。这些微生物被称为肠道微生物群，它们不仅能帮助消化食物，还能产生大量影响人类健康的化学化合物。其中一些细菌副产物在对抗疾病方面展现出了潜力，它们可以作为天然工具，或许有一天能帮助阻止癌细胞扩散或迫使其死亡。

为了理解这些细菌化学物质可能如何发挥作用，研究人员转向了一种强大的基于计算机的方法——分子对接。想象一下尝试寻找一把能匹配特定锁的钥匙；在体内，“锁”是控制细胞生长的蛋白质，而“钥匙”则是化学分子。如果一个分子紧密地契合进一个蛋白质的活性位点，它就能改变该蛋白质的行为。通过在计算机上模拟这种契合过程，科学家可以预测哪些细菌化学物质可能与涉及结直로는肠癌的蛋白质发生相互作用。这种方法允许研究人员快速筛选数千个潜在候选者，在实验室或活体实验之前，将名单缩小到最有希望的对象。

在最近的一项研究中，来自埃及爱因·夏姆斯大学（Ain Shams University）的 Mona A. Ashour 和 Khaled Metwally 研究人员利用两种特定的益生菌株探索了这种可能性：Limosilactobacillus reuteri GM4 和 Streptococcus equinus WC1。这些细菌是正常肠道群落的一部分，并以支持健康的能力而闻名。团队首先在受控环境中培养了这些细菌，并收集了它们产生的液体，其中含有细菌分泌的化学物质。他们使用一种根据重量和结构分离并鉴定化学物质的技术，分析了混合物以查看其内部成分。他们发现这些细菌产生了多种复杂的分子，但其中两种最为丰富且最引人注目：一种名为羽黑醇（lupeol）的化合物，以及另一种名为 1-庚十七烷醇（1-heptatriacontanol）的化合物。羽黑醇占其中一种菌株挥发性化学物质的近 15%，而 1-庚十七烷醇在另一种菌株中占比约为 5.5%。

在确定了这两种化学物质后，研究人员提出了一个关键问题：它们能否与驱动结直肠癌的蛋白质结合？他们选择了十种不同的已知参与癌症发展的人类蛋白质，包括控制细胞分裂、管理激素和修复受损 DNA 的蛋白质。通过计算机模拟，他们模拟了羽黑醇和 1-庚十七烷醇与这十个目标分别如何相互作用。结果显示出两种化学物质之间的明显差异。羽黑醇比 1-庚十七烷醇更能更好地契合癌症相关蛋白质。在十个案例中的八个案例里，羽黑醇的结合更为紧密，其结合强度从中等到极强不等。最强的相互作用发生在一种名为 HSD11B1 的蛋白质上，该蛋白质有助于调节体内的压力激素。在模拟中，羽黑醇进入该蛋白质的活性位点，结合能为负 11.0 千卡/摩尔，这一数值表明其连接非常稳定。相比之下，1-庚十七烷醇本质上是一个长而柔韧的碳原子链，它难以与大多数目标形成稳定的连接，通常表现出弱得多的结合得分。

研究人员检查了这些相互作用的细节，以理解为什么羽黑醇如此有效。他们发现羽黑醇具有坚硬的多环结构，就像一个固体块，使其能够舒适地嵌入蛋白质的凹陷口袋中。它通过疏水相互作用（一种将不亲水的分子部分推向一起的力量）与周围的氨基酸形成了众多接触。在某些情况下，例如与 CDC25B 蛋白作用时，羽黑醇还与蛋白质中的单个氨基酸形成了特定的氢键，这是一种更强的连接类型。这种坚实的形状与多个接触点的结合，使得羽黑醇能够紧紧抓牢。另一方面，由于 1-庚十七烷醇拥有长而松散的链状结构，它缺乏有效锁定位置所需的刚性结构。它只能形成微弱、松散的连接，这解释了为什么它在模拟中的表现较差。

其中一个最重要的发现是对于 HSD11B1 的潜在影响。该蛋白质已知参与代谢综合征，并与癌细胞的存活有关。模拟表明，羽黑醇可以阻断该蛋白质的活性，这可能会破坏有助于癌细胞生长的信号。研究还强调了与其他重要目标的相互作用，例如涉及细胞生长的雄激素受体以及感知冷觉和痛觉的 TRPM8 通道。虽然计算机模型显示羽黑醇可以进入这些蛋白质，但研究人员谨慎地指出，这些仅是预测。模拟并不能证明羽黑醇在活体人类体内确实能阻止这些蛋白质发挥作用，也并未展示它能直接杀死癌细胞。该研究明确指出，这些结果只是一个起点，是生成需要通过现实世界实验进行验证的假设的一种方式。

作者总结道，尽管这两种化学物质都来自同一来源，但羽黑醇是更具前景的研究候选对象。它能够与多种癌症相关蛋白质结合的能力表明，它可能通过多种途径同时发挥作用，这种策略对于对抗癌症等复杂疾病可能非常有用。然而，论文也明确指出，这仅仅是第一步。这些发现纯粹是计算性的，基于分子如何相互作用的数学模型。要从计算机屏幕走向真正的治疗，科学家需要在实验室中确认这些相互作用，测试人体如何处理该化学物质，并观察它是否真的能减缓或停止在生物体内的癌症生长。目前，这项研究提供了一个令人信服的理由，让我们去密切关注肠道细菌产生的化学物质，这表明大自然可能已经提供了对抗疾病所需的某些工具，它们就隐藏在我们自身微生物组的显眼之处。