In Silico Polypharmacological Profiling of Lupeol and 1-Heptatriacontanol from Probiotic Limosilactobacillus reuteri GM4 and Streptococcus equinus WC1 against Colorectal Cancer-Associated Targets

Le cancer est une maladie de signaux défaillants, où des cellules qui devraient cesser de croître se multiplient au lieu de cela de manière incontrôlée. Dans le côlon, cette croissance incontrôlée mène au cancer colorectal, une cause majeure de décès dans le monde. Bien que la médecine moderne offre des traitements tels que la chirurgie et la chimiothérapie, ces approches peuvent être dures, et les cellules cancéreuses trouvent souvent des moyens de les combattre. Cela a conduit les scientifiques à chercher de nouvelles solutions dans des endroits inattendus, y compris les trillions de minuscules bactéries vivant à l'intérieur de l'intestin humain. Ces microbes, connus sous le nom de microbiote intestinal, font plus que simplement aider à la digestion des aliments ; ils produisent une vaste gamme de composés chimiques qui peuvent influencer la santé humaine. Certains de ces sous-produits bactériens ont montré des promesses pour lutter contre les maladies, agissant comme des outils naturels qui pourraient un jour aider à empêcher les cellules cancéreuses de se propager ou à les forcer à mourir.

Pour comprendre comment ces substances chimiques bactériennes pourraient fonctionner, les chercheurs se sont tournés vers une méthode informatique puissante appelée amarrage moléculaire (molecular docking). Imaginez essayer de trouver une clé qui s'adapte à une serrure spécifique ; dans le corps, les « serrures » sont des protéines qui contrôlent la croissance cellulaire, et les « clés » sont des molécules chimiques. Si une molécule s'insère étroitement dans le site actif d'une protéine, elle peut modifier le comportement de cette protéine. En simulant ce processus d'ajustement sur un ordinateur, les scientifiques peuvent prédire quelles substances chimiques bactériennes pourraient interagir avec les protéines impliquées dans le cancer colorectal. Cette approche permet aux chercheurs de passer au crible des milliers de candidats potentiels rapidement, en réduisant la liste aux plus prometteurs avant de les tester en laboratoire ou dans des organismes vivants.

Dans une étude récente, les chercheurs Mona A. Ashour et Khaled Metwally de l'Université Ain Shams en Égypte ont exploré cette possibilité en utilisant deux souches spécifiques de bactéries bénéfiques : Limosilactobacillus reuteri GM4 et Streptococcus equinus WC1. Ces bactéries font partie de la communauté intestinale normale et sont connues pour leur capacité à soutenir la santé. L'équipe a d'abord cultivé ces bactéries dans un environnement contrôlé et a collecté le liquide qu'elles produisaient, lequel contient les substances chimiques que les bactéries sécrètent. En utilisant une technique qui sépare et identifie les substances chimiques en fonction de leur poids et de leur structure, ils ont analysé le mélange pour voir ce qu'il contenait. Ils ont découvert que les bactéries produisaient plusieurs molécules complexes, mais deux d'entre elles se sont distinguées comme étant les plus abondantes et les plus intéressantes : un composé appelé lupéol et un autre appelé 1-heptatriacontanol. Le lupéol constituait près de 15 % des substances chimiques volatiles d'une souche, tandis que le 1-heptatriacontanol apparaissait à environ 5,5 % dans l'autre.

Avec ces deux substances chimiques identifiées, les chercheurs se sont posé une question critique : pouvaient-elles se lier aux protéines qui stimulent le cancer colorectal ? Ils ont sélectionné dix protéines humaines différentes connues pour être impliquées dans le développement du cancer, incluant celles qui contrôlent la division cellulaire, gèrent les hormones et réparent l'ADN endommagé. À l'aide de simulations informatiques, ils ont modélisé la façon dont le lupéol et le 1-heptatriacontanol interagiraient avec chacun de ces dix cibles. Les résultats ont montré une différence claire entre les deux substances chimiques. Le lupéol était un bien meilleur candidat pour les protéines liées au cancer que le 1-heptatriacontanol. Dans huit cas sur dix, le lupéol se liait plus étroitement, avec une force de liaison allant de modérée à très forte. L'interaction la plus forte s'est produite avec une protéine appelée HSD11B1, qui aide à réguler les hormones de stress dans le corps. Dans la simulation, le lupéol s'est installé dans le site actif de cette protéine avec une énergie de liaison de moins 11,0 kilocalories par mole, une valeur qui indique une connexion très stable. En revanche, le 1-heptatriacontanol, qui est essentiellement une longue chaîne flexible d'atomes de carbone, a eu des difficultés à former des connexions stables avec la plupart des cibles, affichant souvent des scores de liaison beaucoup plus faibles.

Les chercheurs ont examiné les détails de ces interactions pour comprendre pourquoi le lupéol était si efficace. Ils ont découvert que le lupéol possède une structure multi-cyclique rigide qui agit comme un bloc solide, lui permettant de se loger confortablement dans les poches creuses des protéines. Il a formé de nombreux contacts avec les acides aminés environnants, principalement par des interactions hydrophobes, qui sont des forces poussant les parties non hydrophiles des molécules ensemble. Dans certains cas, comme avec la protéine CDC25B, le lupéol a également formé une liaison hydrogène spécifique, un type de connexion plus forte, avec un seul acide aminé de la protéine. Cette combinaison d'une forme solide et de multiples points de contact a permis au lupéol de s'accrocher fermement. D'autre part, le 1-heptatriacontanol, avec sa chaîne longue et molle, manquait de la structure rigide nécessaire pour se verrouiller efficacement. Il ne pouvait former que des connexions faibles et lâches, ce qui explique pourquoi il a moins bien performé dans les simulations.

L'une des découvertes les plus significatives concernait l'impact potentiel sur HSD11B1. Cette protéine est connue pour être impliquée dans le syndrome métabolique et a été liée à la survie des cellules cancéreuses. La simulation a suggéré que le lupéol pourrait bloquer l'activité de cette protéine, ce qui pourrait perturber les signaux qui aident les cellules cancéreuses à croître. L'étude a également mis en évidence des interactions avec d'autres cibles importantes, telles que le récepteur des androgènes, impliqué dans la croissance cellulaire, et le TRPM8, un canal qui détecte le froid et la douleur. Bien que les modèles informatiques aient montré que le lupéol pouvait s'insérer dans ces protéines, les chercheurs ont pris soin de noter qu'il s'agit de prédictions. Les simulations ne prouvent pas que le lupéol arrête réellement le fonctionnement de ces protéines dans un corps humain vivant, ni qu'il tue directement les cellules cancéreuses. L'étude stipule explicitement que ces résultats sont un point de départ, une façon de générer des hypothèses qui doivent être testées par des expériences réelles.

Les auteurs ont conclu que, bien que les deux substances chimiques proviennent de la même source, le lupéol est le candidat le plus prometteur pour des études ultérieures. Sa capacité à se lier à une grande variété de protéines liées au cancer suggère qu'il pourrait agir via plusieurs voies à la fois, une stratégie qui pourrait être utile contre des maladies complexes comme le cancer. Cependant, l'article précise qu'il ne s'agit que de la première étape. Les conclusions sont purement computationnelles, basées sur des modèles mathématiques de la façon dont les molécules pourraient interagir. Pour passer de l'écran d'ordinateur à un traitement réel, les scientifiques devraient confirmer ces interactions en laboratoire, tester la façon dont le corps traite la substance chimique et voir si elle ralentit ou arrête réellement la croissance du cancer dans des systèmes vivants. Pour l'instant, l'étude offre une raison convaincante de regarder de plus près les substances chimiques produites par les bactéries intestinales, suggérant que la nature a peut-être déjà fourni certains des outils nécessaires pour combattre la maladie, cachés à la vue de tous au sein de notre propre microbiome.