In Silico Polypharmacological Profiling of Lupeol and 1-Heptatriacontanol from Probiotic Limosilactobacillus reuteri GM4 and Streptococcus equinus WC1 against Colorectal Cancer-Associated Targets

O câncer é uma doença de sinais interrompidos, onde células que deveriam parar de crescer multiplicam-se, em vez disso, de forma descontrolada. No cólon, esse crescimento descontrolado leva ao câncer colorretal, uma das principais causas de morte em todo o mundo. Embora a medicina moderna ofereça tratamentos como cirurgia e quimioterapia, essas abordagens podem ser severas, e as células cancerosas frequentemente encontram maneiras de resistir a elas. Isso levou os cientistas a buscar novas soluções em lugares inesperados, incluindo os trilhões de bactérias minúsculas que vivem dentro do intestino humano. Esses micróbios, conhecidos como microbiota intestinal, fazem mais do que apenas ajudar na digestão dos alimentos; eles produzem uma vasta gama de compostos químicos que podem influenciar a saúde humana. Alguns desses subprodutos bacterianos mostraram-se promissores no combate a doenças, atuando como ferramentas naturais que podem, um dia, ajudar a impedir que as células cancerosas se espalhem ou forçá-las a morrer.

Para entender como essas substâncias químicas bacterianas podem funcionar, os pesquisadores recorreram a um poderoso método baseado em computador chamado ancoragem molecular (molecular docking). Imagine tentar encontrar uma chave que se encaixe em uma fechadura específica; no corpo, as "fechaduras" são proteínas que controlam o crescimento celular, e as "chaves" são moléculas químicas. Se uma molécula se encaixa firmemente no sítio ativo de uma proteína, ela pode alterar a forma como essa proteína se comporta. Ao simular esse processo de encaixe em um computador, os cientistas podem prever quais substâncias químicas bacterianas podem interagir com as proteínas envolvidas no câncer colorretal. Essa abordagem permite que os pesquisadores triem milhares de candidatos potenciais rapidamente, reduzindo a lista para os mais promissores antes de testá-los em um laboratório ou em organismos vivos.

Em um estudo recente, os pesquisadores Mona A. Ashour e Khaled Metwally, da Universidade Ain Shams, no Egito, exploraram essa possibilidade usando duas linhagens específicas de bactérias benéficas: Limosilactobacillus reuteri GM4 e Streptococcus equinus WC1. Essas bactérias fazem parte da comunidade intestinal normal e são conhecidas por sua capacidade de apoiar a saúde. A equipe primeiro cultivou essas bactérias em um ambiente controlado e coletou o líquido que elas produziram, o qual contém as substâncias químicas que as bactérias secretam. Usando uma técnica que separa e identifica substâncias químicas com base em seu peso e estrutura, eles analisaram a mistura para ver o que havia dentro. Eles descobriram que as bactérias produziram várias moléculas complexas, mas duas se destacaram como as mais abundantes e interessantes: um composto chamado lupeol e outro chamado 1-heptatriacontanol. O lupeol representou quase 15 por cento das substâncias químicas voláteis de uma linhagem, enquanto o 1-heptatriacontanol apareceu com cerca de 5,5 por cento na outra.

Com essas duas substâncias químicas identificadas, os pesquisadores fizeram uma pergunta crítica: elas poderiam se ligar às proteínas que impulsionam o câncer colorretal? Eles selecionaram dez proteínas humanas diferentes conhecidas por estarem envolvidas no desenvolvimento do câncer, incluindo aquelas que controlam a divisão celular, gerenciam hormônios e reparam o DNA danificado. Usando simulações computacionais, eles modelaram como o lupeol e o 1-heptatriacontanol interagiriam com cada um desses dez alvos. Os resultados mostraram uma diferença clara entre as duas substâncias químicas. O lupeol foi um encaixe muito melhor para as proteínas relacionadas ao câncer do que o 1-heptatriacontanol. Em oito dos dez casos, o lupeol ligou-se de forma mais firme, com a força da ligação variando de moderada a muito forte. A interação mais forte ocorreu com uma proteína chamada HSD11B1, que ajuda a regular os hormônios do estresse no corpo. Na simulação, o lupeol acomodou-se no sítio ativo desta proteína com uma energia de ligação de menos 11,0 quilocalorias por mol, um valor que indica uma conexão muito estável. Em contraste, o 1-heptatriacontanol, que é essencialmente uma cadeia longa e flexível de átomos de carbono, teve dificuldade em formar conexões estáveis com a maioria dos alvos, apresentando frequentemente pontuações de ligação muito mais fracas.

Os pesquisadores examinaram os detalhes dessas interações para entender por que o lupeol era tão eficaz. Eles descobriram que o lupeol possui uma estrutura de múltiplos anéis rígida que atua como um bloco sólido, permitindo que ele se acomode confortavelmente nas cavidades das proteínas. Ele formou inúmeros contatos com os aminoácidos circundantes, principalmente através de interações hidrofóbicas, que são forças que aproximam partes de moléculas que não gostam de água. Em alguns casos, como com a proteína CDC25B, o lupeol também formou uma ligação de hidrogênio específica, um tipo de conexão mais forte, com um único aminoácido da proteína. Essa combinação de uma forma sólida e múltiplos pontos de contato permitiu que o lupeol se prendesse firmemente. Por outro lado, o 1-heptatriacontanol, com sua cadeia longa e maleável, carecia da estrutura rígida necessária para se travar efetivamente. Ele só conseguiu formar conexões fracas e frouxas, o que explica por que teve um desempenho inferior nas simulações.

Uma das descobertas mais significativas foi o impacto potencial sobre a HSD11B1. Esta proteína é conhecida por estar envolvida na síndrome metabólica e tem sido associada à sobrevivência das células cancerosas. A simulação sugeriu que o lupeol poderia bloquear a atividade desta proteína, o que poderia interromper os sinais que ajudam as células cancerosas a crescer. O estudo também destacou interações com outros alvos importantes, como o receptor de andrógeno, que está envolvido no crescimento celular, e o TRPM8, um canal que detecta frio e dor. Embora os modelos computacionais tenham mostrado que o lupeol poderia se encaixar nessas proteínas, os pesquisadores foram cuidadosos ao notar que estas são previsões. As simulações não provam que o lupeol realmente impede que essas proteínas funcionem em um ser humano vivo, nem mostram que ele mata as células cancerosas diretamente. O estudo afirma explicitamente que esses resultados são um ponto de partida, uma forma de gerar hipóteses que precisam ser testadas com experimentos do mundo real.

Os autores concluíram que, embora ambos os produtos químicos venham da mesma fonte, o lupeol é o candidato muito mais promissor para estudos futuros. Sua capacidade de se ligar a uma ampla variedade de proteínas relacionadas ao câncer sugere que ele pode agir através de múltiplas vias simultaneamente, uma estratégia que poderia ser útil contra doenças complexas como o câncer. No entanto, o artigo deixa claro que este é apenas o primeiro passo. As descobertas são puramente computacionais, baseadas em modelos matemáticos de como as moléculas podem interagir. Para passar de uma tela de computador para um tratamento real, os cientistas precisariam confirmar essas interações em um laboratório, testar como o corpo processa a substância química e ver se ela realmente retarda ou interrompe o crescimento do câncer em sistemas vivos. Por enquanto, o estudo oferece uma razão convincente para olhar mais de perto para as substâncias químicas produzidas pelas bactérias intestinais, sugerindo que a natureza pode já ter fornecido algumas das ferramentas necessárias para combater doenças, escondidas à vista de todos dentro do nosso próprio microbioma.