In Silico Polypharmacological Profiling of Lupeol and 1-Heptatriacontanol from Probiotic Limosilactobacillus reuteri GM4 and Streptococcus equinus WC1 against Colorectal Cancer-Associated Targets

Krebs ist eine Krankheit gestörter Signale, bei der Zellen, die aufhören sollten zu wachsen, stattdessen unkontrolliert proliferieren. Im Darm führt dieses unkontrollierte Wachstum zu Darmkrebs, einer der weltweit führenden Todesursachen. Während die moderne Medizin Behandlungen wie Operationen und Chemotherapie anbietet, können diese Ansätze hart sein, und Krebszellen finden oft Wege, gegen sie resistent zu werden. Dies hat Wissenschaftler dazu veranlasst, nach neuen Lösungen an unerwarteten Orten zu suchen, einschließlich der Billionen winziger Bakterien, die im menschlichen Darm leben. Diese Mikroben, bekannt als Darmmikrobiota, helfen nicht nur bei der Verdauung von Nahrung; sie produzieren eine riesige Vielfalt an chemischen Verbindungen, die den menschlichen Gesundheitszustand beeinflussen können. Einige dieser bakteriellen Nebenprodukte haben sich als vielversprechend im Kampf gegen Krankheiten erwiesen und wirken wie natürliche Werkzeuge, die eines Tages dabei helfen könnten, das Streuen von Krebszellen zu stoppen oder sie zum Absterben zu zwingen.

Um zu verstehen, wie diese bakteriellen Chemikalien wirken könnten, wandten sich Forscher einer leistungsstarken computergestützten Methode namens Molekulardocking zu. Stellen Sie sich vor, Sie versuchen, einen Schlüssel zu finden, der in ein bestimmtes Schloss passt; im Körper sind die „Schlösser“ Proteine, die das Zellwachstum steuern, und die „Schlüssel“ sind chemische Moleküle. Wenn ein Molekül fest in die aktive Stelle eines Proteins passt, kann es das Verhalten dieses Proteins verändern. Durch die Simulation dieses Passvorgangs am Computer können Wissenschaftler vorhersagen, welche bakteriellen Chemikalien mit den an Darmkrebs beteiligten Proteinen interagieren könnten. Dieser Ansatz ermöglicht es Forschern, tausende potenzielle Kandidaten schnell zu prüfen und die Liste auf die vielversprechendsten zu reduzieren, bevor sie im Labor oder in lebenden Organismen getestet werden.

In einer kürzlich durchgeführten Studie untersuchten die Forscher Mona A. Ashour und Khaled Metwally von der Ain Shams University in Ägypten diese Möglichkeit unter Verwendung zweier spezifischer Stämme nützlicher Bakterien: Limosilactobacillus reuteri GM4 und Streptococcus equinus WC1. Diese Bakterien sind Teil der normalen Darmflora und sind für ihre Fähigkeit bekannt, die Gesundheit zu unterstützen. Das Team züchtete diese Bakterien zunächst in einer kontrollierten Umgebung und sammelte die von ihnen produzierte Flüssigkeit, die die von den Bakterien sezernierten Chemikalien enthält. Mit einer Technik, die Chemikalien basierend auf ihrem Gewicht und ihrer Struktur trennt und identifiziert, analysierten sie das Gemisch, um zu sehen, was darin enthalten war. Sie fanden heraus, dass die Bakterien mehrere komplexe Moleküle produzierten, aber zwei davon stachen als die abundantesten und interessantesten hervor: eine Verbindung namens Lupeol und eine andere namens 1-Heptatriacontan-ol. Lupeol machte fast 15 Prozent der flüchtigen Chemikalien eines Stammes aus, während 1-Heptatriacontan-ol in dem anderen etwa 5,5 Prozent ausmachte.

Mit diesen beiden Chemikalien identifiziert, stellten die Forscher eine entscheidende Frage: Könnten sie an die Proteine binden, die Darmkrebs vorantreiben? Sie wählten zehn verschiedene menschliche Proteine aus, die bekanntermaßen an der Krebsentwicklung beteiligt sind, einschließlich solcher, die die Zellteilung steuern, Hormone verwalten und beschädigte DNA reparieren. Unter Verwendung von Computersimulationen modellierten sie, wie Lupeol und 1-Heptatriacontan-ol mit jedem dieser zehn Ziele interagieren würden. Die Ergebnisse zeigten einen deutlichen Unterschied zwischen den beiden Chemikalien. Lupeol war eine viel bessere Passform für die krebsbezogenen Proteine als 1-Heptatriacontan-ol. In acht von zehn Fällen band sich Lupeol fester, wobei die Bindungsstärke von moderat bis sehr stark variierte. Die stärkste Interaktion trat mit einem Protein namens HSD11B1 auf, das hilft, Stresshormone im Körper zu regulieren. In der Simulation setzte sich Lupeol in die aktive Stelle dieses Proteins mit einer Bindungsenergie von minus 11,0 Kilokalorien pro Mol, einem Wert, der eine sehr stabile Verbindung anzeigt. Im Gegensatz dazu hatte 1-Heptatriacontan-ol, das im Wesentlichen eine lange, flexible Kette aus Kohlenstoffatomen ist, Schwierigkeiten, stabile Verbindungen mit den meisten Zielstrukturen einzugehen, und zeigte oft viel schwächere Bindungswerte.

Die Forscher untersuchten die Details dieser Interaktionen, um zu verstehen, warum Lupeol so effektiv war. Sie fanden heraus, dass Lupeol eine starre, mehrkernige Struktur besitzt, die wie ein fester Block wirkt und es ihm ermöglicht, bequem in die hohlen Taschen der Proteine einzunesten. Es bildete zahlreiche Kontakte mit den umgebenden Aminosäuren, hauptsächlich durch hydrophobe Interaktionen, also Kräfte, die nicht wasserliebende Teile von Molekülen zusammenführen. In einigen Fällen, wie beim Protein CDC25B, bildete Lupeol zudem eine spezifische Wasserstoffbrückenbindung, eine stärkere Art der Verbindung, mit einer einzelnen Aminosäure des Proteins. Diese Kombination aus einer festen Form und mehreren Kontaktpunkten ermöglichte es Lupeol, fest zuzuhalten. Andererseits verfügte 1-Heptatriacontan-ol mit seiner langen und wackeligen Kette nicht über die starre Struktur, die nötig wäre, um effektiv einrasten zu können. Es konnte nur schwache, lose Verbindungen eingehen, was erklärt, warum es in den Simulationen schlecht abschnitt.

Einer der bedeutendsten Funde war der potenzielle Einfluss auf HSD11B1. Dieses Protein ist bekannt dafür, am metabolischen Syndrom beteiligt zu sein und wurde mit dem Überleben von Krebszellen in Verbindung gebracht. Die Simulation deutete darauf hin, dass Lupeol die Aktivität dieses Proteins blockieren könnte, was möglicherweise die Signale stören könnte, die Krebszellen beim Wachsen helfen. Die Studie hob auch Interaktionen mit anderen wichtigen Zielen hervor, wie dem Androgenrezeptor, der an das Zellwachstum beteiligt ist, und TRPM8, einem Kanal, der Kälte und Schmerz wahrnimmt. Während die Computermodelle zeigten, dass Lupeol in diese Proteine passen könnte, betonten die Forscher vorsichtig, dass dies Vorhersagen sind. Die Simulationen beweisen nicht, dass Lupeol tatsächlich diese Proteine im lebenden menschlichen Körper stoppt, noch zeigen sie, dass es Krebszellen direkt abtötet. Die Studie stellt explizit klar, dass diese Ergebnisse ein Ausgangspunkt sind – ein Weg, um Hypothesen zu generieren, die mit realen Experimenten getestet werden müssen.

Die Autoren schlossen daraus, dass beide Chemikalien aus dersserelben Quelle stammen, Lutheol jedoch der weitaus vielversprechendere Kandidat für weitere Studien ist. Seine Fähigkeit, an eine Vielzahl von krebsbezogenen Proteinen zu binden, deutet darauf hin, dass es möglicherweise über mehrere Wege gleichzeitig wirken kann, eine Strategie, die gegen komplexe Krankheiten wie Krebs nützlich sein könnte. Die Arbeit macht jedoch deutlich, dass dies erst der erste Schritt ist. Die Ergebnisse sind rein computergestützt und basieren auf mathematischen Modellen darüber, wie Moleküle interagieren könnten. Um vom Computerbildschirm zu einer echten Behandlung zu gelangen, müssten Wissenschaftler diese Interaktionen im Labor bestätigen, testen, wie der Körper die Chemikalie verarbeitet, und sehen, ob sie das Krebswachstum in lebenden Systemen tatsächlich verlangsamt oder stoppt. Für den Moment bietet die Studie einen überzeugenden Grund, die von Darmbakterien produzierten Chemikalien genauer zu betrachten, und legt nahe, dass die Natur bereits einige der Werkzeuge zur Bekämpfung von Krankheiten bereitgestellt hat, verborgen direkt vor unseren Augen in unserem eigenen Mikrobiom.