In Silico Polypharmacological Profiling of Lupeol and 1-Heptatriacontanol from Probiotic Limosilactobacillus reuteri GM4 and Streptococcus equinus WC1 against Colorectal Cancer-Associated Targets

El cáncer es una enfermedad de señales rotas, donde las células que deberían dejar de crecer se multiplican en su lugar de forma descontrolada. En el colon, este crecimiento descontrolado conduce al cáncer colorrectal, una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Si bien la medicina moderna ofrece tratamientos como la cirugía y la quimioterapia, estos enfoques pueden ser agresivos y las células cancerosas suelen encontrar formas de resistirlos. Esto ha llevado a los científicos a buscar nuevas soluciones en lugares inesperados, incluyendo los billones de diminutas bacterias que viven dentro del intestino humano. Estos microbios, conocidos como microbiota intestinal, hacen más que solo ayudar a digerir la comida; producen una vasta gama de compuestos químicos que pueden influir en la salud humana. Algunos de estos subproductos bacterianos han mostrado promesa en la lucha contra las enfermedades, actuando como herramientas naturales que algún día podrían ayudar a detener la propagación de las células cancerosas o forzarlas a morir.

Para comprender cómo podrían funcionar estas sustancias químicas bacterianas, los investigadores recurrieron a un poderoso método basado en computadoras llamado acoplamiento molecular (molecular docking). Imagine intentar encontrar una llave que encaje en una cerradura específica; en el cuerpo, las "cerraduras" son proteínas que controlan el crecimiento celular, y las "llaves" son moléculas químicas. Si una molécula encaja estrechamente en el sitio activo de una proteína, puede cambiar la forma en que esa proteína se comporta. Al simular este proceso de encaje en una computadora, los científicos pueden predecir qué sustancias químicas bacterianas podrían interactuar con las proteínas implicadas en el cáncer colorrectal. Este enfoque permite a los investigadores cribar miles de candidatos potenciales rápidamente, reduciendo la lista a los más prometedores antes de probarlos en un laboratorio o en organismos vivos.

En un estudio reciente, los investigadores Mona A. Ashour y Khaled Metwally, de la Universidad de Ain Shams en Egipto, exploraron esta posibilidad utilizando dos cepas específicas de bacterias beneficiosas: Limosilactobacillus reuteri GM4 y Streptococcus equinus WC1. Estas bacterias forman parte de la comunidad intestinal normal y son conocidas por su capacidad para apoyar la salud. El equipo primero cultivó estas bacterias en un entorno controlado y recolectó el líquido que producían, el cual contiene las sustancias químicas que las bacterias secretan. Utilizando una técnica que separa e identifica los compuestos químicos basándose en su peso y estructura, analizaron la mezcla para ver qué había en su interior. Descubrieron que las bacterias producían varias moléculas complejas, pero dos destacaron como las más abundantes e interesantes: un compuesto llamado lupeol y otro llamado 1-heptatriacontanol. El lupeol constituía casi el 15 por ciento de los químicos volátiles de una cepa, mientras que el 1-heptatriacontanol apareció en aproximadamente un 5.5 por ciento en la otra.

Con estos dos productos químicos identificados, los investigadores se plantearon una pregunta crítica: ¿podrían unirse a las proteínas que impulsan el cáncer colorrectal? Seleccionaron diez proteínas humanas diferentes conocidas por estar involucradas en el desarrollo del cáncer, incluyendo aquellas que controlan la división celular, gestionan hormonas y reparan el ADN dañado. Utilizando simulaciones por computadora, modelaron cómo el lupeol y el 1-heptatriacontanol interactuarían con cada uno de estos diez objetivos. Los resultados mostraron una diferencia clara entre los dos compuestos. El lupeol era un encaje mucho mejor para las proteínas relacionadas con el cáncer que el 1-heptatriacontanol. En ocho de los diez casos, el lupeol se unió con mayor fuerza, con una intensidad de unión que variaba de moderada a muy fuerte. La interacción más fuerte ocurrió con una proteína llamada HSD11B1, que ayuda a regular las hormonas del estrés en el cuerpo. En la simulación, el lupeol se asentó en el sitio activo de esta proteína con una energía de unión de menos 11.0 kilocalorías por mol, un valor que indica una conexión muy estable. En contraste, el 1-heptatriacontanol, que es esencialmente una cadena larga y flexible de átomos de carbono, tuvo dificultades para formar conexiones estables con la mayoría de los objetivos, mostrando a menudo puntuaciones de unión mucho más débiles.

Los investigadores examinaron los detalles de estas interacciones para comprender por qué el lupeol era tan efectivo. Descubrieron que el lupeol posee una estructura de múltiples anillos rígida que actúa como un bloque sólido, permitiéndole alojarse cómodamente en los huecos de las proteínas. Formó numerosos contactos con los aminoácidos circundantes, principalmente a través de interacciones hidrofóbicas, que son fuerzas que empujan las partes de las moléculas que no son afines al agua. En algunos casos, como con la proteína CDC25B, el lupeol también formó un enlace de hidrógeno específico, un tipo de conexión más fuerte, con un único aminoácido de la proteína. Esta combinación de una forma sólida y múltiples puntos de contacto permitió que el lupeol se aferrara con fuerza. Por otro lado, el 1-heptatriacontanol, con su cadena larga y flexible, carecía de la estructura rígida necesaria para bloquearse eficazmente en su lugar. Solo pudo formar conexiones débiles y laxas, lo que explica por qué tuvo un desempeño deficiente en las simulaciones.

Uno de los hallazgos más significativos fue el impacto potencial sobre la HSD11B1. Esta proteína es conocida por estar involucrada en el síndrome metabólico y se ha relacionado con la supervivencia de las células cancerosas. La simulación sugirió que el lupeol podría bloquear la actividad de esta proteína, lo que podría interrumpir las señales que ayudan al crecimiento de las células cancerosas. El estudio también destacó interacciones con otros objetivos importantes, como el receptor de andrógenos, que está involucrado en el crecimiento celular, y el TRPM8, un canal que detecta el frío y el dolor. Aunque los modelos computacionales mostraron que el lupeol podía encajar en estas proteínas, los investigadores fueron cuidadosos al señalar que estas son predicciones. Las simulaciones no prueban que el lupeol realmente detenga el funcionamiento de estas proteínas en un cuerpo humano vivo, ni muestran que mate directamente a las células cancerosas. El estudio establece explícitamente que estos resultados son un punto de partida, una forma de generar hipótesis que deben ser probadas con experimentos del mundo real.

Los autores concluyeron que, aunque ambos químicos provienen de la misma fuente, el lupeol es el candidato mucho más prometedor para estudios posteriores. Su capacidad para unirse a una amplia variedad de proteínas relacionadas con el cáncer sugiere que podría actuar a través de múltiples vías a la vez, una estrategia que podría ser útil contra enfermedades compleas como el cáncer. Sin embargo, el artículo deja claro que este es solo el primer paso. Los hallazgos son puramente computacionales, basados en modelos matemáticos de cómo las moléculas podrían interactuar. Para pasar de una pantalla de computadora a un tratamiento real, los científicos tendrían que confirmar estas interacciones en un laboratorio, probar cómo el cuerpo procesa el químico y ver si realmente ralentiza o detiene el crecimiento del cáncer en sistemas vivos. Por ahora, el estudio ofrece una razón convincente para observar más de cerca los químicos producidos por las bacterias intestinales, sugiriendo que la naturaleza ya puede haber proporcionado algunas de las herramientas necesarias para combatir enfermedades, ocultas a plena vista dentro de nuestro propio microbioma.