In Silico Polypharmacological Profiling of Lupeol and 1-Heptatriacontanol from Probiotic Limosilactobacillus reuteri GM4 and Streptococcus equinus WC1 against Colorectal Cancer-Associated Targets

암은 세포가 성장을 멈춰야 할 때 대신 통제 불능 상태로 증식하는, 끊어진 신호의 질병입니다. 대장에서는 이러한 통제되지 않는 성장이 전 세계적으로 주요 사망 원인인 대장암으로 이어집니다. 현대 의학은 수술이나 화학 요법과 같은 치료법을 제공하지만, 이러한 접근 방식은 가혹할 수 있으며 암세포는 종종 이에 저항하는 방법을 찾아냅니다. 이는 과학자들이 예상치 못한 곳, 즉 인간의 장 내부에 살고 있는 수조 개의 미세한 박테리아에서 새로운 해결책을 찾도록 이끌었습니다. 이 미생물들은 장내 미생물군(gut microbiota)이라고 불리며, 단순히 음식의 소화를 돕는 것 이상으로 인간의 건강에 영향을 미칠 수 있는 방대한 종류의 화학 화합물을 생성합니다. 이러한 박테리아의 부산물 중 일부는 질병과 싸우는 데 유망한 가능성을 보여주었으며, 언젠가 암세포의 확산을 막거나 암세포를 사멸하도록 강제하는 자연적인 도구로서 작용할 수 있습니다.

이 박테리아 화학 물질들이 어떻게 작동할 수 있는지 이해하기 위해, 연구자들은 분자 도킹(molecular docking)이라는 강력한 컴퓨터 기반 방법을 활용했습니다. 마치 특정 자물쇠에 맞는 열쇠를 찾는 과정을 상상해 보십시오. 인체 내에서 '자물쇠'는 세포 성장을 조절하는 단백질이며, '열로'는 화학 분자입니다. 만약 분자가 단백질의 활성 부위에 딱 맞게 결합한다면, 그 단백질의 행동을 변화시킬 수 있습니다. 컴퓨터로 이 결합 과정을 시뮬레이션함으로써, 과학자들은 어떤 박테리아 화학 물질이 대장암과 관련된 단백질과 상호작용할 수 있을지 예측할 수 있습니다. 이 접근 방식은 연구자들이 수천 개의 잠재적 후보를 빠르게 스크리닝하여, 실험실이나 살아있는 생물체에서 테스트하기 전에 가장 유망한 것들로 목록을 좁힐 수 있게 해줍니다.

최근 이집트 아인샴스 대학교의 모나 A. 아슈르(Mona A. Ashour)와 칼레드 메트왈리(Khaled Metwally) 연구팀은 두 가지 특정한 유익한 박테리아 균주인 Limosilactobacillus reuteri GM4와 Streptococcus equinus WC1를 사용하여 이 가능성을 탐구했습니다. 이 박테리아들은 정상적인 장내 공동체의 일부이며 건강을 지원하는 능력으로 알려져 있습니다. 연구팀은 먼저 통제된 환경에서 이 박테리아들을 배양하고, 박테리아가 분비하는 화학 물질을 포함하고 있는 액체를 수집했습니다. 무게와 구조를 바탕으로 화학 물질을 분리하고 식별하는 기술을 사용하여, 그들은 혼합물 안에 무엇이 들어 있는지 분석했습니다. 그들은 박테리아가 여러 복잡한 분자를 생성한다는 것을 발견했는데, 그중 두 가지가 가장 풍부하고 흥สนใจ로운 것으로 나타났습니다: 루페올(lupeol)이라 불리는 화합물과 1-헵트리아콘타놀(1-heptatriacontanol)입니다. 루페올은 한 균주에서 나온 휘발성 화학 물질의 거의 15%를 차지했고, 1-헵트리아콘타놀은 다른 균주에서 약 5.5% 나타났습니다.

이 두 화학 물질이 확인되자, 연구자들은 핵심적인 질문을 던졌습니다: 이들이 대장암을 유발하는 단백질에 결합할 수 있을 것인가? 그들은 세포 분열을 조절하고, 호르몬을 관리하며, 손상된 DNA를 복구하는 것을 포함하여 암 발생에 관여하는 것으로 알려진 10가지 서로 다른 인간 단백질을 선택했습니다. 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여, 연구진은 루페올과 1-헵트리아콘타놀이 각각의 10가지 표적과 어떻게 상호작용할지 모델링했습니다. 결과는 두 화학 물질 사이에 명확한 차이를 보여주었습니다. 루페올은 1-헵트리아콘타놀보다 암 관련 단백질에 훨씬 더 잘 맞았습니다. 10가지 사례 중 8가지에서 루페올은 더 단단하게 결합했으며, 결합의 강도는 중간에서 매우 강함까지 다양했습니다. 가장 강력한 상호작용은 신체의 스트레스 호르нов을 조절하는 데 도움을 주는 HSD11B1이라는 단백질에서 나타났습니다. 시뮬레이션에서 루페올은 이 단백질의 활성 부위에 -11.0 kcal/mol의 결합 에너지로 자리 잡았는데, 이 수치는 매우 안정적인 연결을 나타냅니다. 반면, 본질적으로 긴 탄소 사슬 형태인 1-헵트리아콘타놀은 대부분의 표적과 안정적인 연결을 형성하는 데 어려움을 겪었으며, 훨씬 더 약한 결합 점수를 자주 보여주었습니다.

연구자들은 왜 루페올이 그토록 효과적인지를 이해하기 위해 이러한 상호작용의 세부 사항을 조사했습니다. 그들은 루페올이 단단한 블록처럼 작용하는 경직된 다중 고리 구조를 가지고 있어, 단백질의 움푹 파인 포켓 안에 편안하게 안착할 수 있다는 것을 발견했습니다. 루페올은 주로 소수성 상호작용(물과 친하지 않은 부분끼리 서로 밀어내는 힘)을 통해 주변 아미노산들과 수많은 접촉을 형성했습니다. CDC25B와 같은 단백질의 경우, 루페올은 단백질의 단일 아미노산과 더 강력한 연결 유형인 특정 수소 결합을 형성하기도 했습니다. 이러한 견고한 형태와 다수의 접촉 지점의 조합 덕분에 루페올은 단단히 붙잡을 수 있었습니다. 반면, 길고 흐물거리는 사슬을 가진 1-헵트리아콘타놀은 효과적으로 고정되는 데 필요한 경직된 구조가 부족했습니다. 그것은 오직 약하고 느슨한 연결만을 형성할 수 있었으며, 이것이 시뮬레이션에서 낮은 성능을 보인 이유를 설명해 줍니다.

가장 중요한 발견 중 하나는 HSD11B1에 미칠 잠재적 영향이었습니다. 이 단백질은 대사 증후군과 관련이 있으며 암세포의 생존과도 연관된 것으로 알려져 있습니다. 시뮬레이션은 루페올이 이 단백질의 활동을 차단할 수 있음을 시사했으며, 이는 암세포의 성장을 돕는 신호를 방해할 수 있습니다. 또한 연구는 안드로겐 수용체(세포 성장에 관여)와 TRPM8(냉기와 통증을 감지하는 채널)과 같은 다른 중요한 표적과의 상호작용도 강조했습니다. 컴퓨터 모델은 루페올이 이러한 단백질 속에 들어갈 수 있음을 보여주었지만, 연구자들은 이것이 예측임을 주의 깊게 언급했습니다. 시뮬레이션은 루페올이 실제 인체 내에서 이 단들이 작동하는 것을 실제로 멈추는지 입증하지 못하며, 암세포를 직접 죽이는지도 보여주지 않습니다. 연구는 이 결과들이 가설을 생성하기 위한 시작점이며, 실제 실험을 통해 검증되어야 한다는 점을 명시적으로 밝히고 있습니다.

저자들은 두 화학 물질 모두 동일한 출처에서 왔지만, 루페올이 향후 연구를 위한 훨씬 더 유망한 후보라고 결 결론지었습니다. 다양한 암 관련 단백질에 결합하는 능력은 루페올이 여러 경로를 통해 동시에 작용할 수 있음을 시사하며, 이는 암과 같은 복잡한 질병에 유용한 전략이 될 수 있습니다. 그러나 논문은 이것이 단지 첫 단계일 뿐임을 분명히 합니다. 이 결과들은 순수하게 분자가 어떻게 상호작용할지에 대한 수학적 모델에 기반한 계산적 결과입니다. 컴퓨터 화면에서 실제 치료제로 넘어가기 위해서, 과학자들은 실험실에서 이러한 상호작용을 확인하고, 신체가 화학 물질을 어떻게 처리하는지 테스트하며, 살아있는 생명체에서 실제로 암 성장을 늦추거나 멈추는지 확인해야 합니다. 현재로서는 이 연구가 질병과 싸우기 위한 도구들을 자연이 이미 제공했을 가능성을 시사하며, 우리 자신의 마이크로바이옴 안에 눈에 띄지 않게 숨겨져 있다는 매력적인 근거를 제시하고 있습니다.