Upadacitinib for refractory prurigo nodularis: a two-centre real-world cohort using step-up dosing

技术摘要：乌帕替尼治疗难治性结节性瘙痒症

问题陈述
结节性瘙痒症（PN）是一种慢性炎症性和神经免疫性皮肤病，其特征是剧烈的瘙痒性结节和持续的“痒-挠”循环，严重损害患者的生活质量和睡眠。虽然靶向生物制剂（度普利尤单抗和内莫利珠单抗）已被确立为中重度 PN 的治疗手段，但由于报销限制，在某些医疗体系中获取这些药物仍然受限。尽管 Janus 激酶（JAK）抑制剂在 PN 治疗中显示出潜力，但关于其有效性和安全性（特别是针对无特应性皮炎的生物制剂初治患者）的真实世界数据仍然有限。此外，现有文献往往依赖于样本量较小、结果具有异质性且长期安全性数据有限的非对照研究。

方法学
本研究是一项回顾性、两中心真实世界队列分析，于 2024 年 1 月至 2025 年 12 月期间在伊斯坦布尔（土耳其）的皮肤科门诊进行。

• 研究人群： 研究纳入了 20 名患有中重度 PN（定义为结节数 ≥20 个）的成年人（平均年龄 54.1 岁；85% 为女性）。所有患者均为生物制剂初治，无特应性皮炎病史，且对至少一种常规治疗（如皮质类固醇、光疗、普瑞巴林）表现出反应不足。
• 干预措施： 患者接受了选择性 JAK1 抑制剂乌帕替尼（upadacitinib）的超说明书用法治疗。研究采用了基于反应引导的“阶梯式”剂量策略：
  • 所有患者从每日 15 mg 开始治疗。
  • 仅当患者在 15 mg 剂量下维持至少 12 周后，最差瘙痒数字评定量表（WI-NRS）评分未下降 ≥4 分时，才将剂量增加至每日 30 mg。
• 结局指标： 通过评估从基线到最后一次记录随访期间 WI-NRS 和峰值瘙痒数字评定量表（PP-NRS）的变化来评估疗效。WI-NRS 减少 ≥4 分被视为具有临床意义的反应，而评分为 0 则表示瘙痒完全缓解。通过不良事件报告和实验室异常情况监测安全性。
• 统计分析： 使用 Wilcoxon 符号秩检验比较连续变量。利用 Mann-Whitney U 检验和 Fisher 精确检验对维持在 15 mg 剂量与需要增加剂量至 30 mg 的患者进行探索性比较。由于样本量较小，未建立多变量模型。

关键结果

• 疗效： 在中位治疗时长为 6.6 个月（范围 6–18 个月）的过程中，乌帕替尼展示了显著的疗效。
  • 平均 WI-NRS 从基线的 9.25 分显著下降至最后一次随访时的 0.65 分（p < 0.001）。
  • 100% 的患者（20/20）实现了具有临床意义的 WI-NRS 减少（≥4 分）。
  • 70% 的患者（14/20）实现了瘙痒完全缓解（WI-NRS = 0）。
  • 平均 PP-NRS 从 9.05 分下降至 0.95 分（p < 0.001），其中 95% 的患者实现了 ≥4 分的降幅，50% 的患者实现了 PP-NRS = 0。
• 剂量策略：
  • 55% 的患者（11/20）在 15 mg 剂量下维持了充分的控制。
  • 45% 的患者（9/20）因在 12 周时反应不足而需要增加剂量至 30 mg。
  • 值得注意的是，所有需要增加剂量的患者最终在最后一次随访时均达到了 ≥4 分的反应标准，其中 7 名患者（9 名中的 7 名）实现了无瘙痒状态。
• 安全性： 治疗耐受性良好。4 名患者（20%）经历了非严重不良事件（3 例痤疮样皮疹，2 例胃肠道不适；其中 1 名患者同时具备两者）。未记录到严重不良事件、带状疱疹、静脉血栓栓塞或恶性肿瘤。没有患者因不良事件而停止治疗。
• 探索性发现： 需要增加剂量的患者年龄明显更大（58.9 vs 50.2 岁；p=0.044），且更有可能患有糖尿病或心血管疾病（100% vs 45%；p=0.014）。这类患者也表现出更高的基线结节负荷（>100 个结节占 89% vs 18%；p=0.005）。两组之间的基线瘙痒强度相似。

意义与主张
作者声称，本研究为在生物制剂初治且无特应性皮炎的难治性 PN 患者中使用乌帕替尼提供了宝贵的真实世界证据。其主要贡献包括：

1. 验证疗效： 研究证实 JAK1 抑制可以提供实质性的症状控制，70% 的患者实现了完全瘙痒缓解，这在真实世界环境下得到了验证。
2. 剂量框架： 本文引入并验证了一种实用的、基于反应引导的阶梯式剂量策略（15 mg 至 30 mg）。这种方法使 55% 的患者能够维持在较低且可能更安全的剂量上，同时确保了无反应者通过增加剂量达到治疗目标。
3. 替代疗法： 在获批的生物制剂无法获得或未纳入报销范围的环境下，乌帕替尼可作为一种有效的口服替代方案。
4. 安全性背景： 尽管该队列具有高心血管代谢共病性（55% 患有糖尿病，30% 患有心血管疾病），但未观察到严重不良事件，不过作者提醒，目前的样本量和随访时间不足以建立长期安全性特征。

局限性
作者明确承认了以下局限性：本研究为回顾性、非对照性且样本量较小（n=20）；结局评估是在可变的时间点而非固定间隔进行的；且剂量增加分析属于探索性研究，对于多变量建模而言效能不足。因此，作者得出结论：虽然研究结果令人鼓舞，但仍需开展具有标准化结局指标和更长安全性随访的大规模对照研究。