Upadacitinib for refractory prurigo nodularis: a two-centre real-world cohort using step-up dosing

技術要約：難治性結節性瘙痒症に対するウパダシチニブ

問題提起
結節性瘙痒症（PN）は、激しい痒みを伴う結節と持続的な「痒み・掻破サイクル」を特徴とする慢性的な炎症性および神経免疫性の皮膚疾患であり、生活の質（QOL）や睡眠を著しく低下させる。中等症から重症のPNに対しては標的生物学的製剤（デュピルマブやネモリズマブ）が確立されているが、償還制度の制約により、特定のヘルスケアシステムではアクセスが制限されている場合がある。JAK阻害薬はPNに対して有望な結果を示しているものの、アトピー性皮膚炎を合併しない生物学的製剤未治療の患者における有効性と安全性に関するリアルワールドデータは、依然として限られている。さらに、既存の文献は、アウトカムが不均一で長期的な安全性データに乏しい、小規模かつ対照群のない研究に依存していることが多い。

方法論
本研究は、2024年1月から2025年12月にかけて、イスタンブールの皮膚科外来クリニックにおいて実施された、2施設共同の回顧的リアルワールドコホート解析である。

• 対象： 中等症から重症のPN（結節数20個以上と定義）を有する成人20名（平均年齢54.1歳、女性85%）を対象とした。全患者は生物学的製剤未治療であり、アトピー性皮膚炎の既往はなく、少なくとも1つの従来の治療法（例：副腎皮質ステロイド、光線療法、プレガバリン）に対して不十分な反応を示した患者である。
• 介入： 選択的JAK1阻ロ阻害薬である経口ウパダシチニブをオフラベルで使用した。反応に基づいた「ステップアップ」投与戦略を採用した：
  • 全患者が1日15mgで治療を開始した。
    15mg投与で最低12週間経過しても、最悪痒み数値評価スケール（WI-NRS）が4ポイント以上減少しなかった場合にのみ、1日30mgへの増量を行った。
• 評価項目： 有効性は、ベースラインから最終記録訪問時までのWI-NRSおよびピーク痒み数値評価スケール（PP-NRS）の変化によって評価した。4ポイント以上の減少を臨床的に意味のある反応とし、スコアが0であることを完全な痒みの消失とした。安全性は、有害事象の報告および臨床検査値の異常を通じてモニタリングした。
• 統計解析： 連続変数はウィルコクソン符号付順位検定を用いて比較した。15mgを継続した患者と増量を必要とした患者との間の探索的な比較には、マン・ホイットニーのU検定およびフィッシャーの直接確率検定を用いた。サンプルサイズが小さいため、多変量モデルは適合させていない。

主な結果

• 有効性： 中央値6.6ヶ月（範囲6〜18ヶ月）の治療期間において、ウパダシチニブは顕著な有効性を示した。
  • 平均WI-NRSは、ベースラインの9.25から最終訪問時の0.65へと有意に減少した（p < 0.001）。
  • 患者の100%（20/20名）が、臨床的に意味のあるWI-NRSの減少（≥4ポイント）を達成した。
  • 70%の患者（14/20名）が完全な痒みの消失（WI-NRS = 0）を達成した。
  • 平均PP-NRSは9.05から0.95へと減少した（p < 0.001）。また、95%の患者が4ポイント以上の減少を達成し、50%がPP-NRS = 0を達成した。
• 投与戦略：
  • 55%の患者（11/20名）が15mg投与で十分なコントロールを維持した。
  • 45%の患者（9/20名）は、12週時点での反応不十分により30mgへの増量を必要とした。
  • 特筆すべき点として、増量を必要としたすべての患者が、最終訪問時までに≥4ポイントの反応基準を満たしており、そのうち9名中7名が痒みのない状態（itch-free status）を達成した。
• 安全性： 治療は良好に耐容された。4名（20%）の患者に非重篤な有害事象（膿疱性発疹3例、胃腸障害2例。1名は両方）が認められた。重篤な有害事象、帯状疱疹、静脈血栓塞栓症、または悪性腫瘍は記録されていない。有害事象による治療中止となった患者はいなかった。
• 探索的知見： 増量を必要とした患者は、より高齢であり（58.9歳 vs 50.2歳; p=0.044）、糖尿病または心血管疾患を合併している割合が高かった（100% vs 45%; p=0.014）。また、彼らはベースラインの結節数も多かった（100個超が89% vs 18%; p=0.005）。ベースラインの痒みの強さは両群間で同様であった。

意義および主張
著者らは、本研究が生物学的製剤未治療でアトピー性皮膚炎を合併しない難治性PNに対するウパダシチニブの使用を支持する、貴重なリアルワールドエビデンスを提供すると主張している。主な貢献は以下の通りである：

1. 有効性の検証： 本研究は、JAK1阻害が実臨床において、70%の患者が完全な痒みの消失を達成するという実質的な症状コントロールを提供できることを裏付けている。
2. 投与枠組み： 本論文は、実用的な反応誘導型ステップアップ投与戦略（15mgから30mg）を導入し、検証した。このアプローチにより、55%の患者がより低く、潜在的に安全な用量を維持することができ、同時に非反応者に対しては治療目標を達成するための増量が行われた。
3. 代替療法： 承認された生物学的製剤へのアクセスが困難、あるいは償還されない環境において、ウパダチニブは有用な経口代替薬となり得る。
4. 安全性の文脈： 高い心血管代謝系の併存疾患（糖尿病55%、心血管疾患30%）を持つコホートであったにもかかわらず、重篤な有害事象は観察されなかった。ただし、著者らはサンプルサイズと追跡期間が長期的な安全性プロファイルを確立するには不十分であると注意を促している。

限界
著者らは、いくつかの限界を明示的に認めている。本研究は回顧的であり、対照群がなく、サンプルサイズが小さい（n=20）こと、アウトカムが固定された間隔ではなく変動する時点で行われたこと、および増量解析は探索的であり多変量モデリングを行うにはパワー不足であることである。したがって、著者らは、結果は有望ではあるものの、標準化されたアウトカムとより長い安全性追跡を伴う、より大規模な対照研究が必要であると結論づけている。