Upadacitinib for refractory prurigo nodularis: a two-centre real-world cohort using step-up dosing

Resumen Técnico: Upadacitinib para el Prurigo Nodular Refractario

Planteamiento del Problema
El prurigo nodular (PN) es una enfermedad cutánea neuroinmune e inflamatoria crónica caracterizada por nódulos intensamente pruriginosos y un ciclo persistente de picazón-rascado, lo que deteriora significativamente la calidad de vida y el sueño. Aunque las terapias biológicas dirigidas (dupilumab y nemolizumab) se han establecido para el PN de moderado a grave, el acceso sigue siendo limitado en ciertos sistemas de salud debido a restricciones de reembolso. Si bien los inhibidores de la Janus quinasa (JAK) han mostrado resultados prometedores en el PN, los datos del mundo real sobre su eficacia y seguridad, particularmente en pacientes vírgenes de biológicos sin dermatitis atópica, siguen siendo limitados. Además, la literatura existente suele basarse en estudios pequeños, no controlados, con resultados heterogéneos y datos de seguridad a largo plazo limitados.

Metodología
Este estudio presenta un análisis de cohorte retrospectivo de dos centros realizado en el mundo real entre enero de 2024 y diciembre de 2025 en clínicas de dermatología ambulatoria en Estambul, Turquía.

• Población: El estudio incluyó a 20 adultos (edad media 54,1 años; 85% mujeres) con PN de moderado a grave (definido como ≥20 nódulos). Todos los pacientes eran vírgenes de biológicos, no tenían antecedentes de dermatitis atópica y habían demostrado una respuesta inadecuada a al menos un tratamiento convencional (p. ej., corticosteroides, fototerapia, pregabalina).
• Intervención: Los pacientes fueron tratados fuera de indicación (off-label) con upadacitinib oral, un inhibidor selectivo de JAK1. Se empleó una estrategia de dosificación de "escalada" guiada por la respuesta:
  • Todos los pacientes iniciaron la terapia con 15 mg diarios.
  • La escalada de dosis a 30 mg diarios ocurrió solo si la puntuación de la Escala de Calificación del Peor Picor Numérico (WI-NRS) no había disminuido ≥4 puntos tras un mínimo de 12 semanas con la dosis de 15 mg.
• Medidas de Resultado: La eficacia se evaluó mediante cambios en la WI-NRS y la Escala de Calificación Numérica de Prurito Pico (PP-NRS) desde el inicio hasta la última visita documentada. Una reducción de ≥4 puntos se consideró una respuesta clínicamente significativa, y una puntuación de 0 indicó la resolución completa del picor. La seguridad se monitorizó mediante el reporte de eventos adversos y anomalías de laboratorio.
• Análisis Estadístico: Las variables continuas se compararon utilizando la prueba de rango con signo de Wilcoxon. Las comparaciones exploratorias entre los pacientes que permanecieron en 15 mg y aquellos que requirieron escalada a 30 mg utilizaron la prueba U de Mann-Whitney y la prueba exacta de Fisher. No se ajustaron modelos multivariables debido al pequeño tamaño de la muestra.

Resultados Clave

• Eficacia: Durante una duración media de tratamiento de 6,6 meses (rango 6–18 meses), el upadacitinib demostró una marcada eficacia.
  • La media de la WI-NRS disminuyó significativamente de 9,25 al inicio a 0,65 en la última visita (p < 0,001).
  • El 100% de los pacientes (20/20) logró una reducción clínicamente significativa de la WI-NRS de ≥4 puntos.
  • El 70% de los pacientes (14/20) logró la resolución completa del picor (WI-NRS = 0).
  • La media de la PP-NRS disminuyó de 9,05 a 0,95 (p < 0,001), con un 95% de los pacientes logrando una reducción de ≥4 puntos y un 50% logrando PP-NRS = 0.
• Estrategia de Dosificación:
  • El 55% de los pacientes (11/20) mantuvo un control adecuado con la dosis de 15 mg.
  • El 45% de los pacientes (9/20) requirió escalada a 30 mg debido a una respuesta inadecuada a las 12 semanas.
  • Notablemente, todos los pacientes que requirieron escalada finalmente cumplieron con el criterio de respuesta de ≥4 puntos en la visita final, con 7 de estos 9 logrando un estado libre de picor.
• Seguridad: El tratamiento fue bien tolerado. Cuatro pacientes (20%) experimentaron eventos adversos no graves (tres casos de erupción acneiforme, dos casos de intolerancia gastrointestinal; un paciente presentó ambos). No se registraron eventos adversos graves, herpes zóster, tromboembolismo venoso o neoplasias malignas. Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos.
• Hallazgos Exploratorios: Los pacientes que requirieron escalada de dosis eran significativamente mayores (58,9 vs. 50,2 años; p=0,044) y tenían mayor probabilidad de padecer diabetes o enfermedad cardiovascular (100% vs. 45%; p=0,014). También presentaban una mayor carga de nódulos basal (>100 nódulos en 89% vs. 18%; p=0,005). La intensidad del picor basal fue similar entre ambos grupos.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman que este estudio proporciona evidencia valiosa del mundo real que respalda el uso de upadacitinib para el PN refractario en pacientes vírgenes de biológicos sin dermatitis atópica. Las contribuciones clave incluyen:

1. Validación de la Eficacia: El estudio confirma que la inhibición de JAK1 puede proporcionar un control sustancial de los síntomas, con un 70% de los pacientes logrando la resolución completa del picor en un entorno del mundo real.
2. Marco de Dosificación: El artículo introduce y valida una estrategia práctica de dosificación de escalada guiada por la respuesta (15 mg a 30 mg). Este enfoque permitió que el 55% de los pacientes permaneciera en la dosis más baja, potencialmente más segura, mientras aseguraba que los no respondedores fueran escalados para alcanzar los objetivos terapéuticos.
3. Alternativa Terapéutica: En entornos donde las terapias biológicas aprobadas son inaccesibles o no cuentan con reembolso, el upadacitinib puede servir como una alternativa oral útil.
4. Contexto de Seguridad: A pesar de ser una cohorte con alta comorbilidad cardiometabólica (55% diabetes, 30% enfermedad cardiovascular), no se observaron eventos adversos graves, aunque los autores advierten que el tamaño de la muestra y la duración del seguimiento son insuficientes para establecer perfiles de seguridad a largo plazo.

Limitaciones
Los autores reconocen explícitamente varias limitaciones: el estudio es retrospectivo, no controlado y pequeño (n=20); los resultados se evaluaron en puntos temporales variables en lugar de intervalos fijos; y el análisis de la escalada de dosis fue exploratorio y con potencia insuficiente para el modelado multivariable. En consecuencia, los autores concluyen que, si bien los resultados son prometedores, son necesarios estudios controlados más grandes con resultados estandarizados y un seguimiento de seguridad más prolongado.