Upadacitinib for refractory prurigo nodularis: a two-centre real-world cohort using step-up dosing

Résumé Technique : Upadacitinib pour le Prurigo Nodulaire Réfractaire

Énoncé du Problème
Le prurigo nodulaire (PN) est une maladie cutanée inflammatoire et neuro-immune chronique caractérisée par des nodules intensément prurigineux et un cycle démangeaison-grattage persistant, altérant de manière significative la qualité de vie et le sommeil. Bien que les thérapies biologiques ciblées (dupilumab et nemolizumab) soient établies pour le PN modéré à sévère, l'accès reste limité dans certains systèmes de santé en raison des contraintes de remboursement. Bien que les inhibiteurs de la Janus kinase (JAK) aient montré des promesses dans le PN, les données en vie réelle concernant leur efficacité et leur sécurité, particulièrement chez les patients naïfs de traitements biologiques sans dermatite atopique, restent limitées. De plus, la littérature existante repose souvent sur de petites études non contrôlées avec des résultats hétérogènes et des données de sécurité à long terme limitées.

Méthodologie
Cette étude présente une analyse de cohorte rétrospective en vie réelle, menée dans deux centres entre janvier 2024 et décembre 2025 dans des cliniques de dermatologie externes à Istanbul, en Turquie.

• Population : L'étude a inclus 20 adultes (âge moyen 54,1 ans ; 85 % de femmes) présentant un PN modéré à sévère (défini par ≥20 nodules). Tous les patients étaient naïfs de traitements biologiques, n'avaient pas d'antécédents de dermatite atopique et présentaient une réponse inadéquate à au moins un traitement conventionnel (ex. : corticostéroïdes, photothérapie, prégabaline).
• Intervention : Les patients ont été traités hors étiquette avec de l'upadacitinib oral, un inhibiteur sélectif de JAK1. Une stratégie de dosage par « escalade » guidée par la réponse a été employée :
  • Tous les patients ont débuté le traitement à 15 mg par jour.
  • L'escalade de dose à 30 mg par jour n'avait lieu que si le score de la Worst Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS) n'avait pas diminué d'au moins 4 points après un minimum de 12 semaines sous la dose de 15 mg.
• Mesures de Résultat : L'efficacité a été évaluée via les changements de la WI-NRS et de la Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS) du début du traitement jusqu'à la dernière visite documentée. Une réduction ≥4 points était considérée comme une réponse cliniquement significative, et un score de 0 indiquait une résolution complète de la démangeaison.
• Analyse Statistique : Les variables continues ont été comparées à l'aide du test de Wilcoxon pour les rangs signés. Les comparaisons exploratoires entre les patients restant à 15 mg et ceux nécessitant une escalade à 30 mg ont utilisé le test U de Mann-Whitney et le test exact de Fisher. Aucun modèle multivarié n'a été ajusté en raison de la petite taille de l'échantillon.

Résultats Clés

• Efficacité : Sur une durée de traitement médiane de 6,6 mois (plage de 6 à 18 mois), l'upadacitinib a démontré une efficacité marquée.
  • La WI-NRS moyenne a diminué de manière significative, passant de 9,25 à la ligne de base à 0,65 lors de la dernière visite (p < 0,001).
  • 100 % des patients (20/20) ont obtenu une réduction cliniquement significative de la WI-NRS de ≥4 points.
  • 70 % des patients (14/20) ont atteint une résolution complète de la démangeaison (WI-NRS = 0).
  • La PP-NRS moyenne a diminué de 9,05 à 0,95 (p < 0,001), avec 95 % des patients atteignant une réduction de ≥4 points et 50 % atteignant une PP-NRS = 0.
• Stratégie de Dosage :
  • 55 % des patients (11/20) ont maintenu un contrôle adéquat sous la dose de 15 mg.
  • 45 % des patients (9/20) ont nécessité une escalade à 30 mg en raison d'une réponse inadéquate à 12 semaines.
  • Notamment, tous les patients nécessitant une escalade ont finalement atteint le critère de réponse de ≥4 points lors de la visite finale, 7 d'entre eux sur 9 atteignant l'état sans démangeaison.
• Sécurité : Le traitement a été bien toléré. Quatre patients (20 %) ont présenté des événements indésirables non graves (trois cas d'éruptions acnéiformes, deux cas d'intolérance gastro-intestinale ; un patient présentant les deux). Aucun événement indésirable grave, zona, thromboembolie veineuse ou malignité n'a été enregistré. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'événements indésirables.
• Résultats Exploratoires : Les patients nécessitant une escalade de dose étaient plus âgés (58,9 vs 50,2 ans ; p=0,044) et plus susceptibles d'avoir un diabète ou une maladie cardiovasculaire (100 % vs 45 % ; p=0,014). Ils présentaient également une charge de nodules initiale plus élevée (>100 nodules dans 89 % contre 18 % ; p=0,005). L'intensité de la démangeaison initiale était similaire entre les deux groupes.

Signification et Revendications
Les auteurs affirment que cette étude fournit des preuves précieuses en vie réelle soutenant l'utilisation de l'upadacitinib pour le PN réfractaire chez les patients naïfs de traitements biologiques. Les principales contributions incluent :

1. Validation de l'Efficacité : L'étude confirme que l'inhibition de JAK1 peut fournir un contrôle substantiel des symptômes, 70 % des patients atteignant une résolution complète de la démangeaison en situation réelle.
2. Cadre de Dosage : L'article introduit et valide une stratégie pratique d'escalade de dose guidée par la réponse (15 mg à 30 mg). Cette approche a permis à 55 % des patients de rester sous la dose la plus faible, potentiellement plus sûre, tout en garantissant que les non-répondeurs soient escaladés pour atteindre les objectifs thérapeutiques.
3. Alternative Thérapeutique : Dans les contextes où les thérapies biologiques approuvées sont inaccessibles ou non remboursées, l'upadacitinib peut servir d'alternative orale utile.
4. Contexte de Sécurité : Malgré une cohorte présentant une comorbidité cardiométabolique élevée (55 % de diabète, 30 % de maladie cardiovasculaire), aucun événement indésirable grave n'a été observé, bien que les auteurs précisent que la taille de l'échantillon et la durée du suivi sont insuffisantes pour établir des profils de sécurité à long terme.

Limites
Les auteurs reconnaissent explicitement plusieurs limites : l'étude est rétrospective, non contrôlée et de petite taille (n=20) ; les résultats ont été évalués à des moments variables plutôt qu'à des intervalles fixes ; et l'analyse de l'escalade de dose était exploratoire et sous-dimensionnée pour une modélisation multivariée. Par conséquent, les auteurs concluent que bien que les résultats soient prometteurs, des études contrôlées plus larges avec des résultats standardisés et un suivi de sécurité plus long sont nécessaires.