Upadacitinib for refractory prurigo nodularis: a two-centre real-world cohort using step-up dosing

Resumo Técnico: Upadacitinib para Prurigo Nodular Refratário

Definição do Problema
O prurigo nodular (PN) é uma doença cutânea inflamatória e neuroimune crônica, caracterizada por nódulos intensamente pruriginosos e um ciclo persistente de coceira-coçadura, o que prejudica significativamente a qualidade de vida e o sono. Embora as terapias biológicas direcionadas (dupilumabe e nemolizumabe) tenham se estabelecido para o PN de moderado a grave, o acesso permanece limitado em certos sistemas de saúde devido a restrições de reembolso. Além disso, embora os inibidores da Janus quinase (JAK) tenham mostrado promessa no PN, os dados do mundo real sobre sua eficácia e segurança, particularmente em pacientes biologicamente virgens sem dermatite atópica, permanecem limitados. Ademais, a literatura existente frequentemente baseia-se em estudos pequenos e não controlados, com desfechos heterogêneos e dados de segurança a longo prazo limitados.

Metodologia
Este estudo apresenta uma análise de coorte retrospectiva de dois centros, realizada entre janeiro de 2024 e dezembro de 2025, em clínicas ambulatoriais de dermatologia em Istambul, Turquia.

• População: O estudo incluiu 20 adultos (idade média de 54,1 anos; 85% mulheres) com PN de moderado a grave (definido como ≥20 nódulos). Todos os pacientes eram biologicamente virgens, não possuíam histórico de dermatite atópica e apresentaram resposta inadequada a pelo pelo menos um tratamento convencional (ex: corticosteroides, fototerapia, pregabalina).
• Intervenção: Os pacientes foram tratados fora do rótulo (off-label) com upadacitinib oral, um inibidor seletivo de JAK1. Foi empregada uma estratégia de dosagem de "escalonamento" guiada pela resposta:
  • Todos os pacientes iniciaram a terapia com 15 mg diários.
  • A escalada de dose para 30 mg diários ocorreu apenas se a pontuação na Escala Numérica de Pior Coceira (WI-NRS) não tivesse diminuído em ≥4 pontos após um mínimo de 12 semanas na dose de 15 mg.
• Medidas de Desfecho: A eficácia foi avaliada através de mudanças na WI-NRS e na Escala Numérica de Prurido Pico (PP-NRS) do início até a última visita documentada. Uma redução de ≥4 pontos foi considerada uma resposta clinicamente significativa, e uma pontuação de 0 indicou resolução completa da coceira. A segurança foi monitorada através do relato de eventos adversos e anormalidades laboratoriais.
• Análise Estatística: Variáveis contínuas foram comparadas usando o teste de postos sinalizados de Wilcoxon. Comparações exploratórias entre pacientes que permaneceram nos 15 mg e aqueles que exigiram escalonamento para 30 mg utilizaram o teste U de Mann-Whitney e o teste exato de Fisher. Nenhum modelo multivariável foi ajustado devido ao pequeno tamanho da amostra.

Resultos Principais

• Eficácia: Ao longo de uma duração mediana de tratamento de 6,6 meses (intervalo de 6–18 meses), o upadacitinib demonstrou eficácia marcante.
  • A média da WI-NRS diminuiu significativamente de 9,25 no início para 0,65 na última visita (p < 0,001).
  • 100% dos pacientes (20/20) alcançaram uma redução clinicamente significativa de ≥4 pontos na WI-NRS.
  • 70% dos pacientes (14/20) alcançaram a resolução completa da coceira (WI-NRS = 0).
  • A média da PP-NRS diminuiu de 9,05 para 0,95 (p < 0,001), com 95% dos pacientes alcançando uma redução de ≥4 pontos e 50% alcançando PP-NRS = 0.
• Estratégia de Dosagem:
  • 55% dos pacientes (11/20) mantiveram o controle adequado com a dose de 15 mg.
  • 45% dos pacientes (9/20) exigiram escalonamento para 30 mg devido à resposta inadequada aos 12 semanas.
  • Notavelmente, todos os pacientes que exigiram escalonamento eventualmente atingiram o critério de resposta de ≥4 pontos na visita final, com 7 desses 9 alcançando o estado livre de coceira.
• Segurança: O tratamento foi bem tolerado. Quatro pacientes (20%) apresentaram eventos adversos não graves (três casos de erupção acneiforme, dois casos de intolerância gastrointestinal; um paciente apresentou ambos). Não foram registrados eventos adversos graves, herpes zoster, tromboembolismo venoso ou malignidades. Nenhum paciente descontinuou o tratamento devido a eventos adversos.
• Achados Exploratórios: Pacientes que exigiram escalonamento de dose eram significativamente mais velhos (58,9 vs. 50,2 anos; p=0,044) e tinham maior probabilidade de apresentar diabetes ou doença cardiovascular (100% vs. 45%; p=0,014). Eles também apresentaram uma carga de nódulos basal mais alta (>100 nódulos em 89% vs. 18%; p=0,005). A intensidade da coceira basal foi semelhante entre os dois grupos.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que este estudo fornece evidências valiosas do mundo real que apoiam o uso de upadacitinib para PN refratário em pacientes biologicamente virgens sem dermatite atópica. As principais contribuições incluem:

1. Validação da Eficácia: O estudo confirma que a inibição de JAK1 pode proporcionar controle substancial dos sintomas, com 70% dos pacientes alcançando a resolução completa da coceira em um cenário do mundo real.
2. Estrutura de Dosagem: O artigo introduz e valida uma estratégia prática de dosagem de escalonamento guiada pela resposta (15 mg para 30 mg). Esta abordagem permitiu que 55% dos pacientes permanecessem na dose mais baixa, potencialmente mais segura, enquanto garantiu que os não respondedores fossem escalonados para atingir os objetivos terapêuticos.
3. Alternativa Terapêutica: Em ambientes onde as terapias biológicas aprovadas são inacessíveis ou não reembolsadas, o upadacitinib pode servir como uma alternativa oral útil.
4. Contexto de Segurança: Apesar de ser uma coorte com alta comorbidade cardiometabólica (55% diabetes, 30% doença cardiovascular), nenhum evento adverso grave foi observado, embora os autores alertem que o tamanho da amostra e a duração do acompanhamento são insuficientes para estabelecer perfis de segurança a longo prazo.

Limitações
Os autores reconhecem explicitamente diversas limitações: o estudo é retrospectivo, não controlado e pequeno (n=20); os desfechos foram avaliados em pontos temporais variáveis, em vez de intervalos fixos; e a análise de escalonamento de dose foi exploratória e com baixo poder estatístico para modelagem multivariável. Consequentemente, os autores concluem que, embora os resultados sejam promissores, estudos controlados maiores com desfechos padronizados e acompanhamento de segurança mais longo são necessários.