Upadacitinib for refractory prurigo nodularis: a two-centre real-world cohort using step-up dosing

Technische Samenvatting: Upadacitinib voor refractaire Prurigo Nodularis

Probleemstelling
Prurigo nodularis (PN) is een chronische inflammatoire en neuro-immune huidaandoening die wordt gekenmerkt door intens jeukende noduli en een aanhoudende jeuk-krabcyclus, wat de kwaliteit van leven en de slaap aanzienlijk verslechtert. Hoewel gerichte biologische therapieën (dupilumab en nemolizumab) zijn gevestigd voor matige tot ernstige PN, blijft de toegang beperkt in bepaalde gezondheidszorgsystemen vanwege vergoedingsbeperkingen. Hoewel Januskinase (JAK)-remmers veelbelovend zijn gebleken bij PN, blijven real-world data over hun effectiviteit en veiligheid, met name bij biologische-naïeve patiënten zonder atopische dermatitis, beperkt. Bovendien vertrouikt de bestaande literatuur vaak op kleine, ongecontroleerde studies met heterogene uitkomsten en beperkte langetermijngegevens over de veiligheid.

Methodologie
Deze studie presenteert een retrospectieve, twee-centra cohortanalyse uit de praktijk (real-world cohort analysis), uitgevoerd tussen januari 2024 en december 2025 in dermatologische poliklinieken in Istanbul, Turkije.

• Populatie: De studie omvatte 20 volwassenen (gemiddelde leeftijd 54,1 jaar; 85% vrouw) met matige tot ernstige PN (gedefinieerd als ≥20 noduli). Alle patiënten waren biologische-naïef, hadden geen voorgeschiedenis van atopische dermatitis en hadden een inadequate respons getoond op ten minste één conventionele behandeling (bijv. corticosteroïden, fototherapie, pregabaline).
• Interventie: Patiënten werden off-label behandeld met orale upadacitinib, een selectieve JAK1-remmer. Er werd een respons-gestuurde "step-up" doseringsstrategie toegepast:
  • Alle patiënten startten de therapie met 15 mg dagelijks.
  • Doseringverhoging naar 30 mg dagelijks vond alleen plaats als de Worst Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS) score niet met ≥4 punten was gedaald na een minimum van 12 weken op de dosis van 15 mg.
• Uitkomstmaten: Effectiviteit werd beoordeeld via veranderingen in de WI-NRS en de Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS) vanaf de baseline tot de laatste gedocumenteerde visit. Een reductie van ≥4 punten werd beschouwd als een klinisch betekenisvolle respons, en een score van 0 duidde op volledige jeukresolutie. Veiligheid werd gemonitord via rapportage van bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen.
• Statistische Analyse: Continue variabelen werden vergeleken met de Wilcoxon signed-rank test. Exploratieve vergelijkingen tussen patiënten die op 15 mg bleven en patiënten die escalatie naar 30 mg vereisten, maakten gebruik van de Mann-Whitney U test en de Fisher's exact test. Er werden geen multivariabele modellen gefit vanwege de kleine steekproefomvang.

Belangrijkste Resultaten

• Effectiviteit: Over een mediane behandelduur van 6,6 maanden (bereik 6–18 maanden) vertoonde upadacitinib een opmerkelijke effectiviteit.
  • De gemiddelde WI-NRS daalde significant van 9,25 bij baseline naar 0,65 tijdens de laatste visit (p < 0,001).
  • 100% van de patiënten (20/20) bereikte een klinisch betekenisvolle WI-NRS-reductie van ≥4 punten.
  • 70% van de patiënten (14/20) bereikte volledige jeukresolutie (WI-NRS = 0).
  • De gemiddelde PP-NRS daalde van 9,05 naar 0,95 (p < 0,001), waarbij 95% van de patiënten een reductie van ≥4 punten bereikte en 50% een PP-NRS = 0 bereikte.
• Doseringsstrategie:
  • 55% van de patiënten (11/20) behield adequate controle op de dosis van 15 mg.
  • 45% van de patiënten (9/20) vereiste escalatie naar 30 mg vanwege een inadequate respons na 12 weken.
  • Opvallend genoeg voldeed alle patiënten die escalatie vereisten uiteindelijk aan het ≥4-punten respons-criterium bij de laatste visit, waarbij 7 van de 9 een jeukvrije status bereikten.
• Veiligheid: De behandeling werd goed verdragen. Vier patiënten (20%) ervoeren niet-ernstige bijwerkingen (drie gevallen van acneiforme eruptie, twee gevallen van gastro-intestinale intolerantie; één patiënt had beide). Er werden geen ernstige bijwerkingen, herpes zoster, veneuze tromboëmolie of maligniteiten geregistreerd. Geen enkele patiënt stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen.
• Exploratieve Bevindingen: Patiënten die doseringsescalatie vereisten, waren significant ouder (58,9 vs. 50,2 jaar; p=0,044) en hadden vaker diabetes of cardiovasculaire ziekte (100% vs. 45%; p=0,014). Zij presenteerden zich ook met een hogere baseline noduluslast (>100 noduli in 89% vs. 18%; p=0,005). De baseline jeukintensiteit was vergelijkbaar tussen beide groepen.

Betekenis en Claims
De auteurs stellen dat deze studie waardevolle real-world bewijslast levert die het gebruik van upadacitinib ondersteunt voor refractaire PN bij biologische-naïeve patiënten zonder atopische dermatitis. De belangrijkste bijdragen zijn:

1. Validatie van Effectiviteit: De studie bevestigt dat JAK1-inhibitie substantiële symptoomcontrole kan bieden, waarbij 70% van de patiënten volledige jeukresolutie bereikt in een real-world setting.
2. Doseringskader: Het artikel introduceert en valideert een praktische, respons-gestuurde step-up doseringsstrategie (15 mg naar 30 mg). Deze benadering maakte het mogelijk dat 55% van de patiënten op de lagere, potentieel veiligere dosis bleef, terwijl er tegelijkertijd werd gewaarborgd dat non-responders werden geëscaleerd om therapeutische doelen te bereiken.
3. Alternatieve Therapie: In omgevingen waar goedgekeurde biologische therapieën ontoegankelijk of niet vergoed worden, kan upadacitinib dienen als een nuttig oraal alternatief.
4. Veiligheidscontext: Ondanks een cohort met een hoge cardiometabole comorbiditeit (55% diabetes, 30% cardiovasculaire ziekte), werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen, hoewel de auteurs waarschuwen dat de steekproefomvang en de follow-up duur onvoldoende zijn om langetermijnveiligheidsprofielen vast te stellen.

Beperkingen
De auteurs erkennen expliciet verschillende beperkingen: de studie is retrospectief, ongecontroleerd en klein (n=20); uitkomsten werden beoordeeld op variabele tijdstippen in plaats van vaste intervallen; en de doseringsescalatie-analyse was exploratief en onderpowered voor multivariabele modellering. Daarom concluderen de auteurs dat hoewel de resultaten veelbelovend zijn, grotere gecontroleerde studies met gestandaardiseerde uitkomsten en een langere follow-up voor veiligheid noodzakelijk zijn.