KDM6B interacts with nucleo-adhesome components CSRP2 and TGFB1I1 to regulate EMT

داخل كل خلية في جسم الإنسان، يتحكم نظام معقد من المفاتيح الكيميائية في كيفية سلوك تلك الخلية، حيث يقرر ما إذا كانت ستبقى في مكانها أم ستبدأ في الحركة. في الأنسجة السليمة، غالبًا ما تتمسك الخلايا بقوة بجيرانها، مكونةً طبقات محكمة ومنظمة. ومع ذلك، في بعض الأمراض، ولا سيما السرطان، يمكن لهذه الخلايا أن تمر بتحول دراماتيكي يُعرف باسم "التحول الظهاري-المتوسطي". خلال هذه العملية، تفقد الخلية قبضتها على محيطها، وتغير شكلها، وتكتسب القدرة على الهجرة. وتعد هذه الحركة خطوة حاسمة في انتشار السرطان، مما يسمح للخلايا الخبيثة بمغادرة موقعها الأصلي والانتقال إلى أجزاء أخرى من الجسم. لطالما عرف العلماء أن علامات كيميائية محددة على تغليف الحمض النووي (DNA) داخل الخلية تعمل كرافعات أساسية لهذا التحول؛ فبعض هذه العلامات تُنشط الجينات، بينما تقوم أخرى بإيقافها، مما يعيد كتابة تعليمات الخلية فعليًا. وقد تم تحديد إنزيمين متضادين، أحدهما يضيف علامة كيميائية محددة والآخر يزيلها، كلاعبين رئيسيين في هذه اللعبة عالية المخاطر من التحكم الخلوي.

ركز الباحثون على هذين الإنزيمين، أحدهما يضيف علامة كيميائية إلى تغليف الحمض النووي والآخر يزيلها. وعلى الرغم من قيامهما بأفعال متناقضة، فقد رُبط كلاهما بالسلوك العدواني لخلايا السرطان والنتائج السيئة للمرضى. كان اللغز الذي واجه العلماء هو فهم كيف يمكن لهذين الإنزيمين، اللذين يقومان بأشياء متناقضة، أن يشارك كلاهما في نفس العملية الخطيرة المتمثلة في هجرة الخلايا. وبدا من المرجح أن سلوكهما يعتمد على البروتينات الأخرى التي يعملان معها في أي لحظة. ولحل هذه المعضلة، وجه فريق من العلماء اهتمامهم إلى خلايا سرطان الرئة، وتحديدًا سلالة معروفة تسمى A549. أرادوا معرفة ما يحدث داخل هذه الخلايا عندما تُجبر على التحول إلى حالة الحركة. ولتحفيز هذا التغيير، عالج الباحثون الخلايا بجزيئات إشارية محددة تحاكي إشارات الجسم الطبيعية لإصلاح الأنسجة والالتهاب، مما يخبر الخلايا فعليًا بالبدء في الهجرة.

بمج مورد بدأت الخلايا في التغير، أجرى العلماء بحثًا دقيقًا لمعرفة أي البروتينات تلتصق ماديًا بالإنزيمين الرئيسيين. استخدموا طريقة تسحب هذه الإنزيمات من الخلية مع أي شركاء كانوا ممسكين بهم، يتبعها تحليل دقيق لتحديد البروتينات الملتصقة. كانت النتائج غير متوقعة؛ فبدلاً من العثور فقط على المشتبه بهم المعتادين المشاركين في تنظيم الجينات، اكتشف الفريق عددًا كبيرًا من البروتينات التي توجد عادة في الهياكل التي تستخدمها الخلايا للالتصاق بالأسطح والاندفاع للأمام. هذه الهياكل، المعروفة باسم "الالتصاقات البؤرية"، تعمل مثل المراسي وخطافات التسلق للخلية. ووجد الباحثون أن الإنزيمات تتفاعل مع شبكة محددة من بروتينات المرساة هذه، وهي مجموعة وُصفت بأنها "الجسيم الالتصاقي النووي" (nucleo-adhesome)، مما يشير إلى أن آلات حركة الخلية مرتبطة ماديًا بآلات قراءة التعليمات الجينية للخلية.

ومن بين العديد من البروتينات التي عُثر عليها، برز اثنان كشركاء مهمين بشكل خاص للإنزيم الذي يزيل العلامات الكيميائية. هذان البروتينان، اللذان يساعدان الخلية على استشعار بيئتها والاستجابة لها، تأكد عملهما مباشرة مع الإنزيم داخل نواة الخلية. وأصبح الاتصال بينهما أقوى عندما كانت الخلايا تمر بنشاط بمرحلة التحول إلى حالة الحركة. ولفهم ما يفعله هذا الشراكة فعليًا، قام العلماء بتعطيل كل مكون من المكونات الثلاثة — الإنزيم وشريكيه البروتينيين — واحدًا تلو الآخر. ثم راقبوا أي الجينات تغير نشاطها. كشفت هذه التجربة أن الثلاثي يعمل معًا للتحكم في ثلاثة جينات محددة ضرورية لحركة الخلايا وإعادة تشكيل الأنسجة. توفر هذه الجينات التعليمات لبناء الألياف الهيكلية التي تستخدمها الخلايا للزحف، وللأدوات التي تكسر الحواجب في طريقها.

إن أهمية هذه النتائج تمتد إلى ما وراء المختبر. فحص الباحثون عينات من الأنسجة من مجموعة من مرضى سرطان الرئة لمعرفة ما إذا كان هذا النمط نفسه يظهر لدى البشر الحقيقيين. ووجدوا أنه في خلايا هؤلاء المرضى، يتواجد الشريكان بالفعل داخل النواة، وكان وجودهما أعلى بشكل ملحوظ في الخلايا التي تمر بمرحلة التحول إلى حالة الحركة. يشير هذا الملاحظة إلى أن الرابط المادي بين المفاتيح الجينية وآلات حركة الخلية ليس مجرد فضول مخبري، بل هو سمة من سمات المرض نفسه. ومن خلال تحديد هذه الاتصالات المحددة، توفر الدراسة صورة أوضح لكيفية اكتساب خلايا السرطان القدرة على الانتشار، وتسلط الضوء على مسار جزيئي محدد قد يكون ذا صلة بفهم تطور المرض.