KDM6B interacts with nucleo-adhesome components CSRP2 and TGFB1I1 to regulate EMT

All'interno di ogni cellula del corpo umano, un complesso sistema di interruttori chimici controlla il comportamento di quella cellula, decidendo se restare ferma o iniziare a muoversi. Nei tessuti sani, le cellule spesso si tengono saldamente ai propri vicini, formando strati compatti e organizzati. Tuttavia, in certe malattie, in particolare nel cancro, queste cellule possono subire un drastico cambiamento noto come transizione epitelio-mesenchimale. Durante questo processo, una cellula allenta la sua presa sul contesto circostante, cambia forma e acquisisce la capacità di migrare. Questo movimento è un passaggio critico nella diffusione del cancro, che permette alle cellule maligne di lasciare il loro sito originale e viaggiare verso altre parti del corpo. Gli scienziati sanno da tempo che specifici marcatori chimici sul confezionamento del DNA all'interno della cellula agiscono come le leve primarie per questa transizione. Alcuni marcatori attivano i geni, mentre altri li spengono, riscrivendo efficacemente le istruzioni della cellula. Due enzimi opposti, uno che aggiunge un segno chimico specifico e un altro che lo rimuove, sono stati identificati come protagonisti chiave in questo gioco ad alta posta in gioco del controllo cellulare.

I ricercatori si sono concentrati su due di questi enzimi, uno che aggiunge un marchio chimico al confezionamento del DNA e un altro che lo rimuove. Nonostante compiano azioni opposte, entrambi sono stati collegati al comportamento aggressivo delle cellule cancerose e alla prognosi infausta per i pazienti. Il rompicapo per gli scienziati era capire come questi due enzimi, che compiono azioni contraddittorie, potessero essere entrambi coinvolti nello stesso pericoloso processo di migrazione cellulare. Sembrava probabile che il loro comportamento dipendesse da quali altre proteine stessero con cui stavano lavorando in quel preciso momento. Per risolvere il problema, un team di scienziati ha rivolto la propria attenzione alle cellule del tumore al polmone, specificamente a una linea ben nota chiamata A549. Volevano vedere cosa accadeva all'interno di queste cellule quando venivano costrette a subire la transizione verso uno stato mobile. Per innescare questo cambiamento, i ricercatori hanno trattato le cellule con specifiche molecole di segnalazione che mimano i segnali naturali del corpo per la riparazione dei tessuti e l'infiammazione, dicendo efficacemente alle cellule di iniziare a migrare.

Una volta che le cellule iniziarono a cambiare, gli scienziati hanno condotto una ricerca meticolosa per scoprire quali proteine si stessero fisicamente attaccando ai due enzimi chiave. Hanno utilizzato un metodo che estrae questi enzimi dalla cellula insieme a eventuali partner che stavano trattenendo, seguito da un'analisi precisa per identificare le proteine attaccate. I risultati sono stati inaspettati. Invece di trovare solo i soliti sospetti coinvolti nella regolazione genica, il team ha scoperto un gran numero di proteine che si trovano tipicamente nelle strutture che le cellule usano per aderire alle superfici e per trascinarsi in avanti. Queste strutture, note come adesioni focali, agiscono come ancore e rampini per la cellula. I ricercatori hanno scoperto che gli enzimi interagivano con una specifica rete di queste proteine di ancoraggio, un gruppo che era stato descritto come un nucleo-adesoma, suggerendo che il macchinario per il movimento della cellula fosse fisicamente connesso al macchinario per la lettura delle istruzioni genetiche della cellula.

Tra le molte proteine trovate, due si sono distinte come partner particolarmente importanti per l'enzima che rimuove i marchi chimici. Queste due proteine, che aiutano la cellula a percepire e rispondere al proprio ambiente, sono state confermate nell'essere in diretto lavoro con l'enzima all'interno del nucleo della cellula. La connessione tra loro è diventata ancora più forte quando le cellule stavano attivamente subendo la transizione verso uno stato mobile. Per capire cosa facesse effettivamente questa collaborazione, gli scienziati hanno temporaneamente disabilitato ciascuno dei tre componenti — l'enzima e i suoi due partner proteici — uno alla volta. Hanno poi osservato quali geni cambiassero la loro attività. Questo esperimento ha rivelato che il trio lavorava insieme per controllare tre geni specifici che sono essenziali per il movimento cellulare e il rimodellamento dei tessuti. Questi geni forniscono le istruzioni per costruire le fibre strutturali che le cellule usano per strisciare e per gli strumenti che abbattono le barriere sul loro cammino.

La portata di queste scoperte va oltre il piatto di laboratorio. I ricercatori hanno esaminato campioni di tessuto da un gruppo di pazienti con tumore al polmone per vedere se lo stesso schema apparisse in persone reali. Hanno scoperto che nelle cellule di questi pazienti, le due proteine partner si trovavano effettivamente all'interno del nucleo, e la loro presenza era notevolmente più alta nelle cellule che stavano subendo la transizione verso uno stato mobile. Questa osservazione suggerisce che il legame fisico tra gli interruttori genetici e il macchinario di movimento della cellula non sia solo una curiosità di laboratorio, ma una caratteristica stessa della malattia. Identificando queste specifiche connessioni, lo studio fornisce un quadro più chiaro di come le cellule cancerose acquisiscano la capacità di diffondersi, evidenziando un percorso molecolare specifico che potrebbe essere rilevante per comprendere la progressione della malattia.