KDM6B interacts with nucleo-adhesome components CSRP2 and TGFB1I1 to regulate EMT

In elke cel van het menselijk lichaam regelt een complex systeem van chemische schakelaars hoe die cel zich gedraagt, waarbij wordt beslist of de cel op zijn plaats blijft of begint te bewegen. In gezond weefsel houden cellen vaak stevig vast aan hun buren en vormen ze strakke, georganiseerde lagen. Echter, bij bepaalde ziekten, met name kanker, kunnen deze cellen een dramatische verschuiving ondergaan die bekend staat als de epitheliale-naar-mesenchymale transitie. Tijdens dit proces laat een cel zijn grip op de omgeving los, verandert hij van vorm en verkrijgt hij het vermogen om te migreren. Deze beweging is een cruciale stap in de verspreiding van kanker, waardoor kwaadaardige cellen hun oorspronkelijke locatie kunnen verlaten en naar andere delen van het lichaam kunnen reizen. Wetenschappers weten al lang dat specifieke chemische labels op de DNA-verpakking binnen de cel fungeren als de primaire hendels voor deze transitie. Sommige labels zetten genen aan, terwijl andere ze uitzetten, waardoor de instructies van de cel effectief worden herschreven. Twee tegenovergestelde enzymen, één die een specifiek chemisch kenmerk toevoegt en een andere die het verwijdert, zijn geïdentificeerd als sleutelspelers in dit hooggeënte spel van cellulaire controle.

Onderzoekers hebben zich gericht op twee dergelijke enzymen: één die een chemisch label toevoegt aan de DNA-verpakking en een andere die het verwijdert. Ondanks het uitvoeren van tegenovergestelde handelingen, zijn beide gelinkt aan het agressieve gedrag van kankercellen en slechte uitkomsten voor patiënten. De puzzel voor wetenschappers was het begrijpen van hoe deze twee enzymen, die tegenstrijdige dingen doen, beide betrokken kunnen zijn bij hetzelfde gevaarlijke proces van celmigratie. Het leek waarschijnlijk dat hun gedrag afhankelijk was van welke andere eiwitten ze op elk gegeven moment ermee werkten. Om dit op te lossen, richtte een team van wetenschappers zich op longkankercellen, specifiek een bekende lijn genaamd A549. Ze wilden zien wat er in deze cellen gebeurde wanneer ze werden gedwongen de transitie naar een bewegende staat te ondergaan. Om deze verandering te triggeren, behandelden de onderzoekers de cellen met specifieke signaalmoleculen die de natuurlijke signalen van het lichaam voor weefselherstel en ontsteking nabootsen, waarmee de cellen effectief het bevel krijgen om te beginnen met migreren.

Zodra de cellen begonnen te veranderen, voerden de wetenschappers een minutieuze zoektocht uit om te achterhalen welke eiwitten zich fysiek aan de twee sleutelenzymen hechtten. Ze gebruikten een methode waarbij deze enzymen uit de cel worden getrokken, samen met de partners die ze vasthielden, gevolgd door een precieze analyse om de gehechte eiwitten te identificeren. De resultaten waren onverwacht. In plaats van alleen de gebruikelijke verdachten te vinden die betrokken zijn bij genregulatie, ontdekte het team een groot aantal eiwitten die gewoonlijk worden gevonden in de structuren die cellen gebruiken om zich aan oppervlakken te hechten en zichzelf naar voren te trekken. Deze structuren, bekend als focale adhesies, fungeren als ankers en grijphaken voor de cel. De onderzoekers ontdekten dat de enzymen interageren met een specifiek netwerk van deze ankerproteïnen, een groep die was beschreven als een nucleo-adhesoom, wat suggereande dat de machinerie voor het bewegen van de cel fysiek verbonden is met de machinerie voor het lezen van de genetische instructies van de cel.

Onder de vele gevonden eiwitten vielen er twee bijzonder belangrijk uit als partners voor het enzym dat chemische labels verwijdert. Deze twee eiwitten, die de cel helpen haar omgeving te voelen en erop te reageren, werden bevestigd als direct werkend met het enzym in de kern van de cel. De verbinding tussen hen werd nog sterker toen de cellen actief de transitie naar een bewegende staat ondergingen. Om te begrijpen wat deze samenwerking daadwerkelijk deed, schakelden de wetenschappers elk van de drie componenten—het enzym en zijn twee eiwitpartners—tijdelijk één voor één uit. Vervolgens keken ze welke genen van activiteit veranderden. Dit experiment onthulde dat de trio samenwerkt om drie specifieke genen te controleren die essentieel zijn voor celbeweging en weefselremodellering. Deze genen leveren de instructies voor het bouwen van de structurele vezels die cellen gebruiken om te kruipen en voor de instrumenten die barrières in hun pad afbreken.

De betekenis van deze bevindingen reikt verder dan de laboratoriumschaal. De onderzoekers onderzochten weefselmonsters van een groep patiënten met longkanker om te zien of ditzelfde patroon ook bij echte mensen voorkomt. Ze vonden dat in de cellen van deze patiënten de twee partnerproteïnen inderdaad in de celkern gelokaliseerd waren, en dat hun aanwezigheid aanzienlijk hoger was in de cellen die de transitie naar een bewegende staat ondergingen. Deze observatie suggereert dat de fysieke link tussen de genetische schakelaars en de bewegingsmachinerie van de cel niet slechts een laboratoriumcuriositeit is, maar een kenmerk van de ziekte zelf. Door deze specifieke verbindingen te identificeren, biedt de studie een duidelijker beeld van hoe kankercellen het vermogen verkrijgen om te verspreiden, waarbij een specifiek moleculair pad wordt belicht dat relevant kan zijn voor het begrijpen van de progressie van de ziekte.