KDM6B interacts with nucleo-adhesome components CSRP2 and TGFB1I1 to regulate EMT
यह अध्ययन प्रकट करता है कि डिमिथाइलेज (demethylase) KDM6B, विशिष्ट लक्षित जीन को विनियमित करने और फेफड़ों के कैंसर में एपिथेलियल-टू-मेसेनकाइमल ट्रांज़िशन (EMT) को संचालित करने के लिए केंद्रक (nucleus) में न्यूक्लियो-एडहेसोम घटकों CSRP2 और TGFB1I1 के साथ परस्पर क्रिया करता है, एक ऐसी प्रक्रिया जो रोगी के नमूनों में इन प्रोटीनों के बढ़े हुए परमाणु स्थानीयकरण (nuclear localization) से जुड़ी है।
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मानव शरीर की प्रत्येक कोशिका के भीतर, रासायनिक स्विचों की एक जटिल प्रणाली यह नियंत्रित करती है कि वह कोशिका कैसे व्यवहार करती है, यह तय करती है कि उसे वहीं रहना है या चलना शुरू करना है। स्वस्थ ऊतकों में, कोशिकाएं अक्सर अपने पड़ोसियों से मजबूती से जुड़ी रहती हैं, जिससे घनी और व्यवस्थित परतें बनती हैं। हालांकि, कुछ बीमारियों में, विशेष रूप से कैंसर में, ये कोशिकाएं एक नाटकीय बदलाव से गुजर सकती हैं जिसे एपिथेलियल-टू-मेसेनकाइमल ट्रांजिशन (epithelial-to-mesenchymal transition) कहा जाता है। इस प्रक्रिया के दौरान, एक कोशिका अपने परिवेश से अपनी पकड़ ढीली कर देती है, अपना आकार बदल लेती है, और प्रवास करने की क्षमता प्राप्त कर लेती है। यह गति कैंसर के प्रसार में एक महत्वपूर्ण कदम है, जो घातक कोशिकाओं को उनके मूल स्थान को छोड़ने और शरीर के अन्य हिस्सों में यात्रा करने की अनुमति देती है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि कोशिका के भीतर डीएनए पैकेजिंग पर विशिष्ट रासायनिक टैग इस संक्रमण के प्राथमिक लीवर के रूप में कार्य करते हैं। कुछ टैग जीन को सक्रिय करते हैं, जबकि अन्य उन्हें बंद कर देते हैं, प्रभावी रूप से कोशिका के निर्देशों को फिर से लिख देते हैं। दो विपरीत एंजाइम, एक जो एक विशिष्ट रासायनिक निशान जोड़ता है और दूसरा जो इसे हटा देता है, को कोशिकीय नियंत्रण के इस उच्च-दांव वाले खेल में प्रमुख खिलाड़ियों के रूप में पहचाना गया है।
शोधकर्ताओं ने ऐसे दो एंजाइमों पर ध्यान केंद्रित किया है, एक जो डीएनए पैकेजिंग में एक रासायनिक टैग जोड़ता है और दूसरा जो इसे हटा देता है। विपरीत कार्य करने के बावजूद, दोनों को कैंसर कोशिकाओं के आक्रामक व्यवहार और रोगियों के खराब परिणामों से जोड़ा गया है। वैज्ञानिकों के लिए पहेली यह समझना था कि ये दो एंजाइम, जो विरोधाभासी काम करते हैं, कोशिका प्रवास की एक ही खतरनाक प्रक्रिया में कैसे शामिल हो सकते हैं। यह संभावना थी कि उनका व्यवहार इस बात पर निर्भर करता है कि वे किसी भी क्षण किन अन्य प्रोटीनों के साथ काम कर रहे हैं। इसे हल करने के लिए, वैज्ञानिकों की एक टीम ने फेफड़ों के कैंसर कोशिकाओं, विशेष रूप से A549 नामक एक प्रसिद्ध लाइन की ओर अपना ध्यान केंद्रित किया। वे यह देखना चाहते थे कि इन कोशिकाओं के भीतर क्या होता है जब उन्हें गतिशील अवस्था में परिवर्तन के लिए मजबूर किया जाता है। इस परिवर्तन को प्रेरित करने के लिए, शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं को विशिष्ट सिग्नलिंग अणुओं के साथ उपचारित किया जो ऊतक मरम्मत और सूजन के लिए शरीर के प्राकृतिक संकेतों की नकल करते हैं, जो प्रभावी रूप से कोशिकाओं को प्रवास शुरू करने का निर्देश देते हैं।
जैसे ही कोशिकाएं बदलने लगीं, वैज्ञानिकों ने यह पता लगाने के लिए एक सूक्ष्म खोज की कि कौन से प्रोटीन शारीरिक रूप से उन दो प्रमुख एंजाइमों से जुड़ रहे हैं। उन्होंने एक ऐसी विधि का उपयोग किया जिससे इन एंजाइमों को कोशिका से उनके द्वारा पकड़े गए किसी भी साथी के साथ बाहर निकाला जा सके, और उसके बाद जुड़े हुए प्रोटीनों की पहचान करने के लिए एक सटीक विश्लेषण किया। परिणाम अप्रत्याशित थे। केवल जीन विनियमन में शामिल सामान्य संदिग्धों को खोजने के बजाय, टीम ने बड़ी संख्या में ऐसे प्रोटीन खोजे जो आमतौर पर उन संरचनाओं में पाए जाते हैं जिनका उपयोग कोशिकाएं सतहों से चिपकने और आगे बढ़ने के लिए करती हैं। ये संरचनाएं, जिन्हें फोकल एडहेशंस (focal adhesions) कहा जाता है, कोशिका के लिए लंगर और ग्रापलिंग हुक (हुक) की तरह कार्य करती हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि एंजाइम इन एंकर प्रोटीनों के एक विशिष्ट नेटवर्क के साथ परस्पर क्रिया कर रहे थे, जो एक समूह था जिसे न्यूक्लियो-एडहेसोम (nucleo-adhesome) के रूप में वर्णित किया गया था, जो यह सुझाव देता है कि कोशिका को चलाने वाली मशीनरी शारीरिक रूप से कोशिका के आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ने वाली मशीनरी से जुड़ी हुई है।
पाए गए कई प्रोटीनों में से, दो ने विशेष रूप से उस एंजाइम के लिए महत्वपूर्ण साथी के रूप में ध्यान आकर्षित किया जो रासायनिक टैग को हटाता है। ये दो प्रोटीन, जो कोशिका को उसके वातावरण को महसूस करने और प्रतिक्रिया देने में मदद करते हैं, पुष्टि की गई कि वे कोशिका के केंद्रक (nucleus) के भीतर एंजाइम के साथ सीधे काम कर रहे हैं। उनके बीच का संबंध तब और भी मजबूत हो गया जब कोशिकाएं सक्रिय रूप से गतिशील अवस्था में संक्रमण से गुजर रही थीं। यह समझने के लिए कि यह साझेदारी वास्तव में क्या करती है, वैज्ञानिकों ने अस्थायी रूप से प्रत्येक घटक—एंजाइम और उसके दो प्रोटीन साथियों—को एक-एक करके अक्षम किया। फिर उन्होंने देखा कि कौन से जीन सक्रिय हुए। इस प्रयोग ने खुलासा किया कि यह तिकड़ी तीन विशिष्ट जीनों को नियंत्रित करने के लिए मिलकर काम करती है जो कोशिका आंदोलन और ऊतक पुनर्निर्माण के लिए आवश्यक हैं। ये जीन उन संरचनात्मक रेशों के निर्माण के निर्देश प्रदान करते हैं जिनका उपयोग कोशिकाएं रेंगने के लिए करती हैं और उन उपकरणों के लिए भी जिनका उपयोग वे अपने मार्ग में आने वाली बाधाओं को तोड़ने के लिए करती हैं।
इन निष्कर्षों का महत्व प्रयोगशाला की डिश से परे है। शोधकर्ताओं ने फेफड़ों के कैंसर के रोगियों के समूह से ऊतक के नमूनों की जांच की कि क्या यही पैटर्न वास्तविक लोगों में भी दिखाई देता है। उन्होंने पाया कि इन रोगियों की कोशिकाओं में, वे दो साथी प्रोटीन वास्तव में केंद्रक के भीतर स्थित थे, और गतिशील अवस्था में संक्रमण से गुजरने वाली कोशिकाओं में उनकी उपस्थिति उल्लेखनीय रूप से अधिक थी। यह अवलोकन सुझाव देता है कि आनुवंशिक स्विचों और कोशिका की गति की मशीनरी के बीच का भौतिक लिंक केवल एक प्रयोगशाला जिज्ञासा नहीं है, बल्कि बीमारी की एक विशेषता है। इन विशिष्ट कनेक्शनों की पहचान करके, यह अध्ययन इस बात की स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है कि कैंसर कोशिकाएं फैलने की क्षमता कैसे प्राप्त करती हैं, जो एक विशिष्ट आणविक पथ को उजागर करता है जो रोग की प्रगति को समझने के लिए प्रासंगिक हो सकता है।
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