KDM6B interacts with nucleo-adhesome components CSRP2 and TGFB1I1 to regulate EMT

In jeder Zelle des menschlichen Körpers steuert ein komplexes System chemischer Schalter, wie sich diese Zelle verhält und entscheidet, ob sie an ihrem Platz bleibt oder beginnt, sich zu bewegen. In gesundem Gewebe halten Zellen oft fest an ihren Nachbarn und bilden dichte, organisierte Schichten. Bei bestimmten Krankheiten, insbesondere Krebs, können diese Zellen jedoch einen dramatischen Wandel durchlaufen, der als epithelial-mesenchymale Transition bekannt ist. Während dieses Prozesses lockert eine Zelle ihren Griff an ihrer Umgebung, verändert ihre Form und gewinnt die Fähigkeit zu wandern. Diese Bewegung ist ein entscheidender Schritt bei der Ausbreitung von Krebs, da sie es bösartigen Zellen ermöglicht, ihren ursprünglichen Ort zu verlassen und in andere Teile des Körpers zu reisen. Wissenschaftler wissen schon lange, dass spezifische chemische Markierungen an der DNA-Verpackung innerhalb der Zelle als die primären Hebel für diesen Übergang fungieren. Einige Markierungen schalten Gene an, während andere sie ausschalten, wodurch die Anweisungen der Zelle effektiv umgeschrieben werden. Zwei gegensätzliche Enzyme – eines, das eine spezifische chemische Markierung hinzufügt, und ein anderes, das sie entfernt – wurden als Schlüsselfiguren in diesem hochriskanten Spiel der zellulären Kontrolle identifiziert.

Forscher haben sich auf zwei solche Enzyme konzentriert: eines, das eine chemische Markierung an die DNA-Verpackung anhängt, und ein anderes, die diese entfernt. Trotz der Tatsache, dass sie entgegengesetzte Aktionen ausführen, wurden beide mit dem aggressiven Verhalten von Krebszellen und schlechten Prognosen für Patienten in Verbindung gebracht. Das Rätsel für die Wissenschaft bestand darin, zu verstehen, wie diese beiden Enzyme, die widersprüchliche Dinge tun, beide an demselben gefährlichen Prozess der Zellmigration beteiligt sein können. Es schien wahrscheinlich, dass ihr Verhalten davon abhing, mit welchen anderen Proteinen sie in jedem Moment zusammenarbeiteten. Um dies zu lösen, richtete ein Wissenschaftsteam seine Aufmerksamkeit auf Lungenkrebszellen, speziell auf eine bekannte Linie namens A549. Sie wollten sehen, was in diesen Zellen geschieht, wenn sie gezwungen werden, den Übergang in einen beweglichen Zustand zu vollziehen. Um diese Veränderung auszulösen, behandelten die Forscher die Zellen mit spezifischen Signalmolekülen, die die natürlichen Signale des Körpers für Gewebereparatur und Entzündung nachahmen und den Zellen effektiv mitteilen, dass sie mit der Wanderung beginnen sollen.

Als die Zellen begannen, sich zu verändern, führten die Wissenschaftler eine akribische Suche durch, um herauszufinden, welche Proteine sich physisch an die beiden Schlüsselenzyme anheften. Sie verwendeten eine Methode, bei der diese Enzyme zusammen mit den Partnern, die sie festhielten, aus der Zelle herausgezogen werden, gefolgt von einer präzisen Analyse zur Identifizierung der angehängten Proteine. Die Ergebnisse waren unerwartet. Anstatt nur die üblichen Verdächtigen der Genregulation zu finden, entdeckte das Team eine große Anzahl von Proteinen, die typischerweise in den Strukturen vorkommen, die Zellen nutzen, um an Oberflächen anzuhaften und sich vorwärtszuziehen. Diese Strukturen, bekannt als fokale Adhäsionen, fungieren wie Anker und Greifhaken für die Zelle. Die Forscher fanden heraus, dass die Enzyme mit einem spezifischen Netzwerk dieser Ankerproteine interagierten, einer Gruppe, die als Nucleo-Adhesom beschrieben worden war, was darauf hindeutete, dass die Maschinerie für die Bewegung der Zelle physisch mit der Maschinerie für das Lesen der genetischen Anweisungen der Zelle verbunden ist.

Unter den vielen gefundenen Proteinen stachen zwei als besonders wichtige Partner für das Enzym hervor, das chemische Markierungen entfernt. Diese zwei Proteine, die der Zelle helfen, ihre Umgebung wahrzunehmen und auf sie zu reagieren, wurden als direkt mit dem Enzym im Zellkern arbeitend bestätigt. Die Verbindung zwischen ihnen wurde noch stärker, wenn die Zellen aktiv den Übergang in einen beweglichen Zustand durchliefen. Um zu verstehen, was diese Partnerschaft tatsächlich bewirkte, deaktivierten die Wissenschaftler vorübergehend jede der drei Komponenten – das Enzym und seine zwei Proteinpartner – jeweils einzeln. Sie beobachteten dann, welche Gene ihre Aktivität änderten. Dieses Experiment enthüllte, dass das Trio zusammenarbeitete, um drei spezifische Gene zu kontrollieren, die für die Zellbewegung und den Gewebeumbau essenziell sind. Diese Gene liefern die Anweisungen für den Bau der Strukturfasern, die Zellen zum Kriechen verwenden, sowie für die Werkzeuge, die Barrieren in ihrem Weg abbauen.

Die Bedeutung dieser Erkenntnisse reicht weit über das Laborgefäß hinaus. Die Forscher untersuchten Gewebeproben einer Gruppe von Patienten mit Lungenkrebs, um zu sehen, ob sich dasselbe Muster auch bei echten Menschen zeigt. Sie fanden heraus, dass in den Zellen dieser Patienten die zwei Partnerproteine tatsächlich im Zellkern lokalisiert waren und dass ihre Präsenz in den Zellen, die den Übergang in einen beweglichen Zustand durchliefen, deutlich erhöht war. Diese Beobachtung legt nahe, dass die physische Verbindung zwischen den genetischen Schaltern und der Bewegungsmaschinerie der Zelle nicht nur eine Laborkuriosität ist, sondern ein Merkmal der Krankheit selbst. Durch die Identifizierung dieser spezifischen Verbindungen liefert die Studie ein klareres Bild davon, wie Krebszellen die Fähigkeit erlangen, sich auszubreiten, und hebt einen spezifischen molekularen Pfad hervor, der für das Verständnis des Fortschreitens der Krankheit relevant sein könnte.