KDM6B interacts with nucleo-adhesome components CSRP2 and TGFB1I1 to regulate EMT

Dentro de cada célula del cuerpo humano, un complejo sistema de interruptores químicos controla cómo se comporta esa célula, decidiendo si se queda en su lugar o comienza a moverse. En el tejido sano, las células suelen aferrarse firmemente a sus vecinas, formando capas apretadas y organizadas. Sin embargo, en ciertas enfermedades, particularmente el cáncer, estas células pueden experimentar un cambio drástico conocido como la transición epitelio-mesénquima. Durante este proceso, una célula afloja su agarre a su entorno, cambia su forma y gana la capacidad de migrar. Este movimiento es un paso crítico en la propagación del cáncer, permitiendo que las células malignas abandonen su sitio original y viajen a otras partes del cuerpo. Los científicos saben desde hace tiempo que etiquetas químicas específicas en el empaquetamiento del ADN dentro de la célula actúan como las palancas primarias para esta transición. Algunas etiquetas activan los genes, mientras que otras los desactivan, reescribiendo efectivamente las instrucciones de la célula. Se han identificado dos enzimas opuestas, una que añade una marca química específica y otra que la elimina, como piezas clave en este juego de alto riesgo de control celular.

Los investigadores se han centrado en dos de estas enzimas, una que añade una etiqueta química al empaquetamiento del ADN y otra que la elimina. A pesar de realizar acciones opuestas, ambas se han vinculado con el comportamiento agresivo de las células cancerosas y con malos resultados para los pacientes. El enigma para los científicos era comprender cómo estas dos enzimas, que hacen cosas contradictorias, podrían estar ambas involucradas en el mismo proceso peligroso de migración celular. Parecía probable que su comportamiento dependiera de con qué otras proteínas estuvieran trabajando en cada momento. Para resolver esto, un equipo de científicos dirigió su atención a las células de cáncer de pulmón, específicamente a una línea muy conocida llamada A549. Querían ver qué sucedía dentro de estas células cuando se las obligaba a experimentar la transición hacia un estado de movimiento. Para desencadenar este cambio, los investigadores trataron las células con moléculas de señalización específicas que imitan las señales naturales del cuerpo para la reparación de tejidos e inflamación, diciéndoles efectivamente a las células que comenzaran a migrar.

Una vez que las células comenzaron a cambiar, los científicos realizaron una búsqueda meticulosa para descubrir qué proteínas se estaban uniendo físicamente a las dos enzimas clave. Utilizaron un método que extrae estas enzimas de la célula junto con cualquier compañero que estuvieran sujetando, seguido de un análisis preciso para identificar las proteínas adheridas. Los resultados fueron inesperados. En lugar de encontrar solo a los sospechosos habituales implicados en la regulación génica, el equipo descubrió una gran cantidad de proteínas que se encuentran típicamente en las estructuras que las células utilizan para adherirse a las superficies y avanzar. Estas estructuras, conocidas como adhesiones focales, actúan como anclas y ganchos de agarre para la célula. Los investigadores descubrieron que las enzimas interactuaban con una red específica de estas proteínas de anclaje, un grupo que había sido descrito como un nucleo-adhesoma, lo que sugiere que la maquinaria para mover la célula está físicamente conectada a la maquinaria para leer las instrucciones genéticas de la célula.

Entre las muchas proteínas encontradas, dos destacaron como socios particularmente importantes para la enzima que elimina las etiquetas químicas. Estas dos proteínas, que ayudan a la célula a sentir y responder a su entorno, fueron confirmadas trabajando directamente con la enzima dentro del núcleo de la célula. La conexión entre ellas se volvió aún más fuerte cuando las células estaban experimentando activamente la transición hacia un estado de movimiento. Para entender qué hacía realmente esta asociación, los científicos desactivaron temporalmente cada uno de los tres componentes —la enzima y sus dos proteínas socias— uno por uno. Luego observaron cuáles genes cambiaban su actividad. Este experimento reveló que el trío trabajaba en conjunto para controlar tres genes específicos que son esenciales para el movimiento celular y la remodelación de tejidos. Estos genes proporcionan las instrucciones para construir las fibras estructurales que las células utilizan para desplazarse y para las herramientas que rompen las barreras en su camino.

La importancia de estos hallazgos se extiende más allá de la placa de laboratorio. Los investigadores examinaron muestras de tejido de un grupo de pacientes con cáncer de pulmón para ver si este mismo patrón aparecía en personas reales. Descubrieron que en las células de estos pacientes, las dos proteínas socias se encontraban, de hecho, dentro del núcleo, y su presencia era notablemente mayor en las células que estaban experimentando la transición hacia un estado de movimiento. Esta observación sugiere que el vínculo físico entre los interruptores genéticos y la maquinaria de movimiento de la célula no es solo una curiosidad de laboratorio, sino una característica de la enfermedad misma. Al identificar estas conexiones específicas, el estudio proporciona una imagen más clara de cómo las células cancerosas ganan la capacidad de propagarse, resaltando una vía molecular específica que podría ser relevante para comprender la progresión de la enfermedad.