KDM6B interacts with nucleo-adhesome components CSRP2 and TGFB1I1 to regulate EMT

À l'intérieur de chaque cellule du corps humain, un système complexe d'interrupteurs chimiques contrôle le comportement de cette cellule, décidant si elle reste en place ou commence à se déplacer. Dans les tissus sains, les cellules s'accrochent souvent fermement à leurs voisines, formant des couches serrées et organisées. Cependant, dans certaines maladies, particulièrement le cancer, ces cellules peuvent subir un changement spectaculaire connu sous le nom de transition épithélio-mésenchymateuse. Au cours de ce processus, une cellule relâche sa prise sur son environnement, change de forme et acquiert la capacité de migrer. Ce mouvement est une étape critique de la propagation du cancer, permettant aux cellules malignes de quitter leur site d'origine et de voyager vers d'autres parties du corps. Les scientifiques savent depuis longtemps que des marqueurs chimiques spécifiques sur l'emballage de l'ADN au sein de la cellule agissent comme les principaux leviers de cette transition. Certains marqueurs activent les gènes, tandis que d'autres les désactivent, réécrivant ainsi les instructions de la cellule. Deux enzymes opposées, l'une qui ajoute une marque chimique et l'autre qui la retire, ont été identifiées comme des acteurs clés dans ce jeu de contrôle cellulaire à enjeux élevés.

Les chercheurs se sont concentrés sur deux de ces enzymes, l'une qui ajoute une marque chimique à l'emballage de l'ADN et l'autre qui la retire. Malgré des actions contradictoires, toutes deux ont été liées au comportement agressif des cellules cancéreuses et aux mauvais pronostics pour les patients. Le casse-tête pour les scientifiques était de comprendre comment ces deux enzymes, qui font des choses contraires, pouvaient toutes deux être impliquées dans le même processus dangereux de migration cellulaire. Il semblait probable que leur comportement dépende des autres protéines avec lesquelles elles travaillaient à un moment donné. Pour résoudre cela, une équipe de scientifiques a porté son attention sur des cellules de cancer du poumon, plus précisément une lignée bien connue appelée A549. Ils voulaient voir ce qui se passait à l'intérieur de ces cellules lorsqu'elles étaient forcées de subir la transition vers un état mobile. Pour déclencher ce changement, les chercheurs ont traité les cellules avec des molécules de signalisation spécifiques qui imitent les signaux naturels du corps pour la réparation tissulaire et l'inflammation, ordonnant ainsi de fait aux cellules de commencer à migrer.

Une fois que les cellules ont commencé à changer, les scientifiques ont effectué une recherche méticuleuse pour découvrir quelles protéines s'attachaient physiquement aux deux enzymes clés. Ils ont utilisé une méthode qui extrait ces enzymes de la cellule avec tous les partenaires qu'elles tenaient, suivie d'une analyse précise pour identifier les protéines attachées. Les résultats ont été inattendus. Au lieu de trouver uniquement les suspects habituels impliqués dans la régulation génique, l'équipe a découvert un grand nombre de protéines que l'on trouve typiquement dans les structures que les cellules utilisent pour s'accrocher aux surfaces et se propulser vers l'avant. Ces structures, connues sous le nom d'adhérences focales, agissent comme des ancres et des grappins pour la cellule. Les chercheurs ont découvert que les enzymes interagissaient avec un réseau spécifique de ces protéines d'ancrage, un groupe qui avait été décrit comme un nucléo-adhésome, suggérant que la machinerie permettant le mouvement de la cellule était physiquement connectée à la machinerie de lecture des instructions génétiques de la cellule.

Parmi les nombreuses protéines trouvées, deux se sont distinguées comme des partenaires particulièrement importants pour l'enzyme qui retire les marques chimiques. Ces deux protéines, qui aident la cellule à percevoir et à répondre à son environnement, ont été confirmées comme travaillant directement avec l'enzyme à l'intérieur du noyau de la cellule. La connexion entre elles est devenue encore plus forte lorsque les cellules subissaient activement la transition vers un état de mouvement. Pour comprendre ce que ce partenariat faisait réellement, les scientifiques ont temporairement désactivé chaque composant — l'enzyme et ses deux partenaires protéiques — un par un. Ils ont ensuite observé quels gènes changeaient d'activité. Cette expérience a révélé que le trio travaillait ensemble pour contrôler trois gènes spécifiques essentiels au mouvement cellulaire et au remodelage tissulaire. Ces gènes fournissent les instructions pour la construction des fibres structurelles que les cellules utilisent pour ramper et pour les outils qui brisent les barrières sur leur chemin.

La portée de ces découvertes s'étend au-delà de la boîte de Pétri. Les chercheurs ont examiné des échantillons de tissus provenant d'un groupe de patients atteints de cancer du poumon pour voir si ce même schéma apparaissait chez des êtres humains. Ils ont constaté que dans les cellules de ces patients, les deux protéines partenaires étaient effectivement situées à l'intérieur du noyau, et que leur présence était notablement plus élevée dans les cellules subissant la transition vers un état de mouvement. Cette observation suggère que le lien physique entre les interrupteurs génétiques et la machinerie de mouvement de la cellule n'est pas seulement une curiosité de laboratoire, mais une caractéristique de la maladie elle-même. En identifiant ces connexions spécifiques, l'étude offre une image plus claire de la manière dont les cellules cancéreuses acquièrent la capacité de se propager, mettant en lumière une voie moléculaire spécifique qui pourrait être pertinente pour comprendre la progression de la maladie.