KDM6B interacts with nucleo-adhesome components CSRP2 and TGFB1I1 to regulate EMT

在人体每一个细胞内部，一套复杂的化学开关系统控制着细胞的行为，决定它是留在原处还是开始移动。在健康组织中，细胞通常紧紧地依附于其邻居，形成紧密且有组织的层级。然而，在某些疾病（尤其是癌症）中，这些细胞会经历一种被称为“上皮-间质转化”的剧烈转变。在此过程中，细胞会松开对周围环境的抓握，改变形状，并获得迁移的能力。这种运动是癌症扩散的关键步骤，使恶性细胞能够离开原始位置并旅行到身体的其他部位。科学家早已知晓，细胞内 DNA 包装上的特定化学标签是这一转化的主要杠杆。一些标签开启基因，而另一些则关闭基因，从而有效地重写了细胞的指令。两种相反的酶——一个负责添加特定的化学标记，另一个负责移除它——已被确定为这场高风险细胞控制博弈中的关键参与者。

研究人员重点关注了这样两种酶：一种向 DNA 包装添加化学标签，另一种则将其移除。尽管它们执行相反的操作，但两者都被认为与癌细胞的侵略性行为及患者的预后不良有关。对于科学家来说，谜题在于理解这两类做着矛盾行为的酶，为何都能参与到同一个危险的细胞迁移过程中。看起来，它们的行为很可能取决于它们在任何时刻正与哪些其他蛋白质协同工作。为了解决这个问题，一组科学家将注意力转向了肺癌细胞，特别是名为 A549 的著名细胞系。他们想观察当这些细胞被迫进入移动状态进行转化时，内部会发生什么。为了触发这种变化，研究人员用特定的信号分子处理了细胞，这些分子模拟了人体内组织修复和炎症的自然信号，实际上是在告诉细胞开始迁移。

一旦细胞开始发生变化，科学家们便进行了细致的搜索，以查明哪些蛋白质在物理上附着在上述两种关键酶上。他们使用了一种方法，将这些酶连同它们所抓取的合作伙伴一起从细胞中拉出，随后进行精确分析以鉴定附着的蛋白质。结果令人意想不到。研究团队发现的并非仅仅是那些参与基因调节的常规嫌疑对象，而是大量通常存在于细胞用于粘附表面并向前拉动自身的结构中的蛋白质。这些被称为“局灶粘附”（focal adhesions）的结构，充当了细胞的锚和抓钩。研究人员发现，这些酶正在与一组特定的锚定蛋白网络发生相互作用，这组蛋白被描述为“核粘附体”（nucleo-adhesome），这表明细胞移动的机械装置与读取细胞遗传指令的机械装置在物理上是相连的。

在发现的众多蛋白质中，有两个在移除化学标签的酶的伙伴中显得尤为重要。这两个蛋白质有助于细胞感知并响应其环境，并被证实是在细胞核内直接与该酶协同工作。当细胞正处于向移动状态转化的活跃期时，它们之间的联系变得更加紧密。为了理解这种伙伴关系究竟起到了什么作用，科学家分别暂时关闭了这三个组件——即该酶及其两个蛋白质伙伴——中的每一个。随后，他们观察哪些基因的活性发生了变化。实验表明，这三者共同控制着三个对细胞运动和组织重塑至关重要的特定基因。这些基因提供了构建细胞爬行所用的结构纤维以及破坏路径障碍所需工具的指令。

这些发现的意义不仅限于实验室培养皿。研究人员检查了一组肺癌患者的组织样本，以观察这种模式是否也出现在真实的人体中。他们发现，在这些患者的细胞中，这两个伙伴蛋白确实位于细胞核内，并且在正在进行向移动状态转化的细胞中，它们的含量明显更高。这一观察结果表明，遗传开关与细胞运动机械之间的物理联系不仅仅是实验室里的奇闻轶事，而是疾病本身的一个特征。通过识别这些特定的连接，这项研究为癌症细胞如何获得扩散能力提供了更清晰的图景，强调了一条可能与疾病进展相关的特定分子通路。