Brain microvascular endothelial cell dysfunction during Plasmodium infection does not result from astrocyte-derived wingless-related integration site (Wnt)7a deficiency
على الرغم من الأدلة التي تشير إلى أن عدوى الملاريا الخلوية (Plasmodium) تؤدي إلى خفض مستويات بروتين Wnt7a المشتق من الخلايا النجمية، وأن إضافة بروتين Wnt7a خارجيًا لم تنجح في تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة في الفئران المصابة، إلا أن الدراسة خلصت إلى أن خلل وظائف الخلايا النجمية ليس هو السبب الرئيسي وراء انهيار الحاجز الدموي الدماغي وفقدان بروتينات الوصلات البطانية في الملاريا الدماغية.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
الملاريا هي مرض يسببه طفيل يغزو الدم، لكن شكلها الأكثر فتكاً يصيب الدماغ. عندما يصيب الطفيل خلايا الدم الحمراء، يمكن لهذه الخلايا أن تلتصق بالأوعية الدموية الدقيقة داخل الجمجمة، مما يسبب انسداداً وانهياراً في درع الحماية الخاص بالدماغ. هذا الدرع، المعروف باسم الحاجز الدموي الدماغي، هو سد محكم يحافظ عادةً على منع دخول المواد الضارة إلى الدماغ بينما يسمح بدخول المغذيات. وعندما يفشل هذا السد، تتسرب السوائل إلى أنسجة الدماغ، مما يسبب تورماً قد يؤدي إلى نوبات صرع، وغيبوبة، ووفاة. وبينما كان العلماء يعلمون منذ فترة طويلة أن الأوعية الدموية نفسها تتعرض للتلف خلال هذه العملية، إلا أنهم كانوا أقل تأكداً بشأن دور خلايا الدعم. هذه الخلايا الداعمة، التي تسمى الخلايا النجمية (astrocytes)، تلتف حول الأوعية الدموية وترسل عادةً إشارات كيميائية للحفاظ على إحكام السد. وكان السؤال الرئيسي هو ما إذا كان فشل هذه الخلايا الداعمة في إرسال الإشارات الصحيحة هو ما يتسبب في انهيار الحاجز أثناء الملاريا الشديدة.
وضع باحثون في جامعة يوتا خطة للتحقيق في هذا الاحتمال تحديداً. فقد ركزوا على إشارة كيميائية معينة تسمى Wnt7a، وهو بروتين تفرزه الخلايا النجمية عادةً للمساعدة في الحفاظ على سلامة الحاجز الدموي الدماغي. وفي سياق الإصابة بالملاريا الشديدة، اشتبه الفريق في أن الالتهاب الشديد قد يؤدي إلى توقف الخلايا النجمية عن إنتاج هذا البروتين الواقي، مما يترك الأوعية الدموية عرضة للخطر. ولاختبار ذلك، استخدموا نموذجاً للفئران مصاباً بملاريا الدماغ، وهي حالة تحاكي الشكل المميت للمرض المشاهد لدى البشر. فحصوا أدمغة الفئران المصابة ووجدوا أن الخلايا النجمية كانت تتفاعل بقوة مع العدوى بالفعل، ولكن ليس بالطريقة التي توقعوها. فبدلاً من مجرد التوقف عن العمل، تعرضت الخلايا النجمية لفيض من الإشارات المناعية، وتحديداً جزيء يسمى إنترفيرون-غاما (interferon-gamma)، وهو جزء من دفاع الجسم ضد العدوى.
اكتشف الفريق أن هذه الإشارة المناعية قد قمعت بالفعل إنتاج Wnt7a في الخلايا النجمية. ففي الفئران المصابة، أنتجت الخلايا النجمية كمية أقل من هذا البروتين، وأظهرت الأوعية الدموية علامات على انخفاض النشاط في المسارات التي يتحكم فيها Wnt7a عادةً. أشار هذا في البداية إلى أن فقدان Wnt7a قد يكون هو السبب في فشل الحاجز. ومع ذلك، لم يتوقف الباحثون عند هذه الملاحظة؛ بل أرادوا معرفة ما إذا كان إصلاح هذه المشكلة المحددة سيؤدي فعلياً إلى إنقاذ الفئران. ولمعرفة ذلك، استخدموا فيروساً غير ضار لإيصال نسخ إضافية من جين Wnt7a مباشرة إلى أدمغة الفئران قبل إصابتها بالملاريا. وقد استنتجوا أنه إذا كان نقص Wnt7a هو السبب الرئيسي لانهيار الحاجز، فإن إغراق الدماغ بهذا البروتين يجب أن يعيد ترميم السد ويمنع موت الفئران.
كانت النتائج مفاجئة. فعلى الرغم من النجاح في زيادة مستويات Wnt7a في أدمغة الفئران المعالجة، إلا أن البروتنت الإضافي لم يمنع المرض من التقدم. فالفئران التي تلقت Wnt7a الإضافي ماتت بنفس المعدل وبنفس شدة الأعراض مثل الفئران التي لم تتلقه. وظلت أوعيتها الدموية تسرب، وظلت أدمغتها تتورم. أدت هذه النتيجة إلى استبعاد فكرة أن فقدان Wnt7a كان المحرك الأساسي لانهيار الحاجز القاتل. ثم نظر الباحثون عن كثب فيما كانت تفعله الخلايا النجمية حقاً. ووجدوا أنه بينما خفضت الإشارة المناعية إنتاج Wnt7a، إلا أنها حفزت الخلايا النجمية أيضاً على إطلاق جزيئات أخرى ساعدت في الواقع على تقوية الحاجز. ففي تجارب مخبرية باستخدام خلايا بشرية، جعل السائل الناتج عن الخلايا النجمية المعرضة لطفيليات الملاريا والإشارات المناعية جدران الأوعية الدموية أكثر إحكاماً ومقاومة للتلف، بدلاً من إضعافها.
خلصت الدراسة إلى أن الخلايا النجمية لا تفشل في حماية الدماغ؛ بل في الواقع، هي تحاول المساعدة. فالاستجابة المناعية لطفيلي الملاريا تخلق بيئة فوضوية حيث ترسل الخلايا النجمية مزيجاً من الإشارات. بعض هذه الإشارات وقائية، بينما البعض الآخر، مثل نقص Wnt7a، قد يكون غير مثمر. ومع ذلك، فإن الجهود الوقائية للخلايا النجمية ليست قوية بما يكفي للتغلب على الضرر المباشر الذي يلحق بالأوعية الدموية بفعل العدوى والخلايا المناعية التي تهاجمها. إن انهيار الحاجز لا يحدث لأن خلايا الدعم قد استسلمت، بل لأن قوة الالتهاب أكبر من أن تتحملها آليات الإصلاح الطبيعية لديها. وهذا التمييز مهم لأنه يشير إلى أن العلاجات المستقبلية لملاريا الدماغ لا ينبغي أن تركز فقط على تعزيز الإشارات الصادرة من خلايا الدعم، بل على تهدئة الالتهاب المفرط الذي يلحق الضرر بالأوعية الدموية في المقام الأول.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.