Brain microvascular endothelial cell dysfunction during Plasmodium infection does not result from astrocyte-derived wingless-related integration site (Wnt)7a deficiency
Bien que des preuves indiquent que l'infection par Plasmodium régule à la baisse la Wnt7a dérivée des astrocytes et que l'administration exogène de Wnt7a ne parvient pas à améliorer la survie chez les souris infectées, l'étude conclut que le dysfonctionnement astrocytaire n'est pas la cause primaire de la rupture de la barrière hémato-encéphalique et de la perte des protéines de jonction endothéliale dans le paludisme cérébral.
Article original sous licence CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Ceci est une explication générée par l'IA d'un preprint qui n'a pas été évalué par des pairs. Ce n'est pas un avis médical. Ne prenez pas de décisions de santé basées sur ce contenu. Lire la clause de non-responsabilité complète
Le paludisme est une maladie causée par un parasite qui envahit le sang, mais sa forme la plus mortelle frappe le cerveau. Lorsque le parasite infecte les globules rouges, ces cellules peuvent coller aux minuscules vaisseaux sanguins à l'intérieur du crâne, provoquant une obstruction et une rupture du bouclier protecteur du cerveau. Ce bouclier, connu sous le nom de barrière hémato-encéphalique, est un joint étanche qui empêche normalement les substances nocives de pénétrer dans le cerveau tout en laissant entrer les nutriments. Lorsque ce joint échoue, du liquide fuit dans le tissu cérébral, provoquant un gonflement qui peut entraîner des crises d'épilepsie, un coma et la mort. Bien que les scientifiques sachent depuis longtemps que les vaisseaux sanguins eux-mêmes sont endommagés au cours de ce processus, ils étaient moins certains du rôle des cellules de soutien du cerveau. Ces cellules de soutien, appelées astrocytes, entourent les vaisseaux sanguins et envoient normalement des signaux chimiques pour maintenir l'étanchéité du joint. Une question clé était de savoir si l'incapacité de ces cellules de soutien à envoyer les bons signaux est ce qui cause l'effondrement de la barrière lors d'un paludisme grave.
Des chercheurs de l'Université de l'Utah ont entrepris d'étudier cette possibilité spécifique. Ils se sont concentrés sur un signal chimique particulier appelé Wnt7a, une protéine que les astrocytes libèrent habituellement pour aider à maintenir l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Dans le contexte d'une infection palustre grave, l'équipe soupçonnait que l'inflammation intense pourrait amener les astrocytes à cesser de produire cette protéine protectrice, laissant les vaisseaux sanguins vulnérables. Pour tester cela, ils ont utilisé un modèle de souris de paludisme cérébral, une condition qui imite la forme mortelle de la maladie observée chez l'humain. Ils ont examiné les cerveaux des souris infectées et ont constaté que les astrocytes réagissaient effectivement fortement à l'infection, mais pas de la manière dont ils l'attendaient. Au lieu de simplement s'arrêter, les astrocytes étaient submergés par un flot de signaux immunitaires, spécifiquement une molécule appelée interféron-gamma, qui fait partie de la défense de l'organisme contre l'infection.
L'équipe a découvert que ce signal immunitaire supprimait effectivement la production de Wnt7a dans les astrocytes. Chez les souris infectées, les astrocytes produisaient moins de cette protéine, et les vaisseaux sanguins présentaient des signes de réduction d'activité dans les voies que Wnt7a contrôle normalement. Cela suggérait initialement que la perte de Wnt7a pourrait être la raison pour laquelle la barrière échouait. Cependant, les chercheurs ne se sont pas arrêtés à cette observation. Ils voulaient savoir si corriger ce problème spécifique sauverait réellement les souris. Pour le découvrir, ils ont utilisé un virus inoffensif pour délivrer des copies supplémentaires du gène Wnt7a directement dans le cerveau de souris avant de les infecter avec le paludisme. Ils ont raisonné que si le manque de Wnt7a était la cause principale de la rupture de la barrière, alors inonder le cerveau de cette protéine devrait restaurer le joint et empêcher les souris de mourir.
Les résultats ont été surprenants. Malgré l'augmentation réussie des niveaux de Wnt7a dans les cerveaux des souris traitées, la protéine supplémentaire n'a pas empêché la progression de la maladie. Les souris ayant reçu le Wnt7a supplémentaire sont mortes au même taux et avec la même gravité de symptômes que les souris n'ayant rien reçu. Leurs vaisseaux sanguins fuyaient toujours, et leurs cerveaux gonflaient toujours. Cette découverte a infirmé l'idée que la perte de Wnt7a était le moteur principal de la rupture fatale de la barrière. Les chercheurs ont ensuite examiné de plus près ce que les astrocytes faisaient réellement. Ils ont découvert que, bien que le signal immunitaire ait abaissé le taux de Wnt7a, il avait également déclenché la libération par les astrocytes d'autres molécules qui, elles, aidaient à renforcer la barrière. Dans des expériences en laboratoire utilisant des cellules humaines, le liquide provenant d'astrocytes exposés à des parasites du paludisme et à des signaux immunitaires rendait les parois des vaisseaux sanguins plus serrées et plus résistantes aux dommages, plutôt que plus faibles.
L'étude conclut que les astrocytes ne sont pas en train d'échouer à protéger le cerveau ; en fait, ils essaient d'aider. La réponse du système immunitaire au parasite du paludisme crée un environnement chaotique où les astrocytes envoient un mélange de signaux. Certains de ces signaux sont protecteurs, tandis que d'autres, comme la réduction de Wnt7a, pourraient être contre-productifs. Cependant, les efforts de protection des astrocytes ne sont tout simplement pas assez forts pour surmonter les dommages directs infligés aux vaisseaux sanguins par l'infection et les cellules immunitaires qui les attaquent. Cette distinction est importante car elle suggère que les futurs traitements du paludisme cérébral ne devraient pas se concentrer uniquement sur le renforcement des signaux provenant des cellules de soutien, mais plutôt sur l'apaisement de l'inflammation écrasante qui endommage les vaisseaux sanguins en premier lieu.
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