Brain microvascular endothelial cell dysfunction during Plasmodium infection does not result from astrocyte-derived wingless-related integration site (Wnt)7a deficiency
尽管有证据表明疟原虫感染会下调星形胶质细胞衍生的 Wnt7a，且外源性 Wnt7a 未能改善受感染小鼠的存活率，但该研究得出结论，星形胶质细胞功能障碍并非脑血屏障破坏和内皮连接蛋白丢失的主要原因。
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疟疾是由一种侵入血液的寄生虫引起的疾病，但其最致命的形式会袭击大脑。当寄生虫感染红细胞时，这些细胞会粘附在颅骨内的微细血管中，导致阻塞并破坏大脑的保护屏障。这个屏障被称为血脑屏障，是一个紧密的密封结构，通常在阻挡有害物质进入大脑的同时让营养物质进入。当这个密封失效时，液体会渗入脑组织，引起肿胀，从而导致癫痫发作、昏迷甚至死亡。虽然科学家们早已知道在这一过程中血管本身会受损，但对于大脑支持细胞的作用一直不太确定。这些被称为星形胶质细胞的支持细胞包裹在血管周围，通常通过发送化学信号来保持屏障的紧密。一个关键的问题是，这些支持细胞未能发送正确的信号是否是导致严重疟疾中屏障崩溃的原因。
犹他大学的研究人员着手调查了这一特定的可能性。他们专注于一种名为 Wnt7a 的特定化学信号，这是一种星形胶质细胞通常释放以帮助维持血脑屏障完整性的蛋白质。在严重的疟疾感染背景下，该团队怀疑剧烈的炎症可能会导致星形胶质细胞停止产生这种保护性蛋白质，从而使血管变得脆弱。为了测试这一点，他们使用了脑型疟疾的小鼠模型，这种疾病模拟了人类身上看到的致命形式。他们检查了受感染小鼠的大脑，发现星形胶质细胞确实对感染做出了强烈反应，但方式并非如预期那样。它们并没有简单地停止工作，而是被大量的免疫信号所淹没，特别是分子干扰素-γ（IFN-γ），这是人体对抗感染的防御机制的一部分。
该团队发现，这种免疫信号确实抑制了星形胶质细胞中 Wnt7a 的产生。在受感染的小鼠体内，星形胶质细胞产生的这种蛋白质减少了，且血管显示出 Wnt7a 通常控制的通路活性降低。这最初表明 Wnt7a 的缺失可能是屏障失效的原因。然而，研究人员并未止步于这一观察结果。他们想知道修复这个特定问题是否真的能救活小鼠。为了查明真相，他们在感染疟疾前，使用一种无害的病毒将额外的 Wnt7a 基因直接递送到小鼠的大脑中。他们的逻辑是，如果 Wnt7a 的缺乏是屏障崩溃的主要原因，那么向大脑大量提供这种蛋白质应该能恢复密封并防止小鼠死亡。
结果令人惊讶。尽管成功增加了受治疗小鼠大脑中的 Wnt7a 水平，但额外的蛋白质并未阻止疾病的进展。接受额外 Wnt7a 处理的小鼠死亡率和症状严重程度与未接受处理的小鼠相同。它们的血管仍然渗漏，大脑仍然肿胀。这一发现排除了“Wnt7a 缺失是导致致命屏障崩溃的主要驱动因素”这一观点。研究人员随后更仔细地观察了星形胶质细胞实际上在做什么。他们发现，虽然免疫信号确实降低了 Wnt7a，但也触发了星形胶质细胞释放其他有助于加强屏障的分子。在利用人类细胞进行的实验室实验中，暴露于疟原虫和免疫信号下的星形胶质细胞分泌的液体，反而使血管壁变得更紧密、更具抗损伤性，而非更脆弱。
研究结论认为，星形胶质细胞并非未能保护大脑；事实上，它们正在努力提供帮助。免疫系统对疟原虫的反应创造了一个混乱的环境，星形胶质细胞在此环境中发送着混合信号。其中一些信号是保护性的，而另一些信号（如 Wnt7a 的减少）则可能是适得其反的。然而，星形胶质细胞的保护努力还不足以抵消感染以及攻击血管的免疫细胞所造成的直接损伤。屏障的崩溃并不是因为支持细胞放弃了职责，而是因为炎症的力量过于强大，超出了它们自然修复机制的处理能力。这种区别非常重要，因为它表明未来的脑型疟疾治疗方案不应仅仅侧重于增强支持细胞的信号，而应侧于平息首先对血管造成破坏的过度炎症。
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