Brain microvascular endothelial cell dysfunction during Plasmodium infection does not result from astrocyte-derived wingless-related integration site (Wnt)7a deficiency
Ondanks bewijs dat een Plasmodium-infectie de door astrocyten afgeleide Wnt7a downreguleert en dat exogene Wnt7a de overleving in geïnfecteerde muizen niet verbetert, concludeert de studie dat astrocyten-dysfunctie niet de primaire oorzaak is van de doorbraak van de bloed-hersenbarrière en het verlies van endotheel-junctionproteïnen bij cerebrale malaria.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Malaria is een ziekte die wordt veroorzaakt door een parasiet die het bloed binnendringt, maar de meest dodelijke vorm valt de hersenen aan. Wanneer de parasiet rode bloedcellen infecteert, kunnen deze cellen zich vasthechten aan de kleine bloedvaten in de schedel, wat een blokkade en een afbraak van de beschermende barrière van de hersenen veroorzaakt. Deze barrière, bekend als de bloed-hersenbarrière, is een nauwe afsluiting die normaal gesproken schadelijke stoffen buiten de hersenen houdt terwijl voedingsstoffen naar binnen worden gelaten. Wanneer deze afsluiting faalt, lekt er vocht in het hersenweefsel, wat zwelling veroorzaakt die kan leiden tot insulten, coma en de dood. Hoewel wetenschappers al lang weten dat de bloedvaten zelf beschadigd raken tijdens dit proces, waren ze minder zeker over de rol van de ondersteunende cellen in de hersenen. Deze ondersteunende cellen, genaamd astrocyten, wikkelen zich rond de bloedvaten en sturen normaal gesproken chemische signalen uit om de afsluiting intact te houden. Een belangrijke vraag was of het falen van deze ondersteunende cellen om de juiste signalen te sturen de oorzaak is van de instorting van de barrière bij ernstige malaria.
Onderzoekers aan de Universiteit van Utah gingen op onderzoek uit naar deze specifieke mogelijkheid. Ze richtten zich op een specifiek chemisch signaal genaamd Wnt7a, een eiwit dat astrocyten gewoonlijk vrijgeven om de integriteit van de bloed-hersenbarrière te helpen behouden. In de context van een ernstige malaria-infectie vermoedde het team dat de intense ontsteking ervoor zou kunnen zorgen dat de astrocyten stoppen met de productie van dit beschermende eiwit, waardoor de bloedvaten kwetsbaar worden. Om dit te testen, gebruikten ze een muismodel voor cerebrale malaria, een conditie die de dodelijke vorm van de ziekte die bij mensen wordt gezien, nabootst. Ze onderzochten de hersenen van geïnfecteerde muizen en ontdekten dat de astrocyten inderdaad sterk reageerden op de infectie, maar niet op de manier die zij hadden verwacht. In plaats van simpelweg te stoppen met functioneren, werden de astrocyten overspoeld door een vloedgolf van immuunsignalen, specific een molecuul genaamd interferon-gamma, dat deel uitmaakt van de afweer van het lichaam tegen infecties.
Het team ontdekte dat dit immuunsignaal de productie van Wnt7a in de astrocyten inderdaad onderdrukte. In de geïnfecteerde muizen produceerden de astrocyten minder van dit eiwit, en de bloedvaten vertoonden tekenen van verminderde activiteit in de paden die Wnt7a normaal gesproken controleert. Dit suggereerde aanvankelijk dat het verlies van Wnt7a de reden zou kunnen zijn waarom de barrière faalde. De onderzoekers stopten echter niet bij deze observatie. Ze wilden weten of het oplossen van dit specifieke probleem de muizen daadwerkelijk zou redden. Om dit te testen, gebruikten ze een onschadelijk virus om extra kopieën van het Wnt7a-gen rechtstreeks in de hersenen van muizen te brengen voordat ze met malaria werden geïnfecteerd. Hun redenering was dat als het gebrek aan Wnt7a de hoofdoorzaak was van de instorting van de barrière, het overstromen van de hersenen met dit eiwit de afsluiting zou moeten herstellen en de muizen van de dood zou moeten redden.
De resultaten waren verrassend. Ondanks het succesvol verhogen van de niveaus van Wnt7a in de hersenen van de behandelde muizen, stopte het extra eiwit de voortgang van de ziekte niet. De muizen die de extra Wnt7a ontvingen, stierven met dezelfde snelheid en vertoonden even ernstige symptomen als de muizen die dat niet hadden ontvangen. Hun bloedvaten lekten nog steeds en hun hersenen zwollen nog steeds op. Deze bevinding weerlegde het idee dat het verlies van Wnt7a de primaire drijfveer was van de fatale instorting van de barrière. De onderzoekers keken vervolgens nauwkeuriger naar wat de astrocyten daadwerkelijk aan het doen waren. Ze ontdekten dat hoewel het immuunsignaal de productie van Wnt7a verlaagde, het de astrocyten ook stimuleerde om andere moleculen vrij te geven die de barrière juist hielpen te versterken. In laboratoriumexperimenten met menselijke cellen maakte het vocht van astrocyten die werden blootgesteld aan malaria-parasieten en immuunsignalen de wanden van de bloedvaten juist strakker en beter bestand tegen schade, in plaats van zwakker.
De studie concludeert dat de astrocyten niet falen in hun bescherming van de hersenen; sterker nog, ze proberen te helpen. Het immuunsysteem dat reageert op de malaria-parasiet creëert een chaotische omgeving waarin de astrocyten een mix van signalen uitzenden. Sommige van deze signalen zijn beschermend, terwijl andere, zoals de vermindering van Wnt7a, contraproductief kunnen zijn. De beschermende inspanningen van de astrocyten zijn echter simpelweg niet sterk genoeg om de directe schade die de infectie en de immuuncellen die de bloedvaten aanvallen aan de vaten toebrengen, te overwinnen. Deze nuance is belangrijk omdat het suggereert dat toekomstige behandelingen voor cerebrale malaria zich niet uitsluitend moeten richten op het stimuleren van de signalen van ondersteunende cellen, maar eerder op het kalmeren van de overweldigende ontsteking die de bloedvaten in de eerste plaats beschadigt.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.