Brain microvascular endothelial cell dysfunction during Plasmodium infection does not result from astrocyte-derived wingless-related integration site (Wnt)7a deficiency
Obwohl Belege dafür vorliegen, dass eine Plasmodium-Infektion das astrozyten-abgeleitete Wnt7a herunterreguliert und exogenes Wnt7a das Überleben infizierter Mäuse nicht verbessert, kommt die Studie zu dem Schluss, dass Astrozyten-Dysfunktion nicht die primäre Ursache für den Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke und den Verlust von Endothel-Verbindungsproteinen bei zerebraler Malaria ist.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Malaria ist eine Krankheit, die durch einen Parasiten verursacht wird, der das Blut befällt, aber ihre tödlichste Form greift das Gehirn an. Wenn der Parasit rote Blutkörperchen infiziert, können diese Zellen an den winzigen Blutgefäßen innerhalb des Schädels haften bleiben, was zu einer Blockade und einem Zusammenbruch der Schutzbarriere des Gehirns führt. Diese Barriere, bekannt als Blut-Hirn-Schranke, ist eine dichte Versiegelung, die normalerweise schädliche Substanzen aus dem Gehirn heraushält, während sie Nährstoffe hineinlässt. Wenn diese Versiegelung versagt, tritt Flüssigkeit in das Hirngewebe aus, was Schwellungen verursacht, die zu Krampfanfällen, Koma und Tod führen können. Während Wissenschaftler schon lange wissen, dass die Blutgefäße selbst während dieses Prozesses geschädigt werden, waren sie sich über die Rolle der Stützzellen des Gehirns weniger sicher. Diese Stützzellen, genannt Astrozyten, umhüllen die Blutgefäße und senden normalerweise chemische Signale aus, um die Versiegelung dicht zu halten. Eine entscheidende Frage war, ob das Versagen dieser Stützzellen, die richtigen Signale zu senden, die Ursache für den Zusammenbruch der Barriere bei schwerer Malaria ist.
Forscher der University of Utah gingen auf die Untersuchung dieser spezifischen Möglichkeit. Sie konzentrierten sich auf ein bestimmtes chemisches Signal namens Wnt7a, ein Protein, das Astrozyten normalerweise freisetzen, um die Integrität der Blut-Hirn-Schranke zu unterstützen. Im Kontext einer schweren Malariainfektion vermutete das Team, dass die intensive Entzündung dazu führen könnte, dass die Astrozyten aufhören, dieses schützende Protein zu produzieren, wodurch die Blutgefäße verwundbar werden. Um dies zu testen, verwendeten sie ein Mausmodell der zerebralen Malaria, einer Erkrankung, die die tödliche Form der Krankheit beim Menschen nachahmt. Sie untersuchten die Gehirne infizierter Mäuse und fanden heraus, dass die Astrozyten tatsächlich stark auf die Infektion reagierten, aber nicht auf die Weise, die sie erwartet hatten. Anstatt einfach abzuschalten, wurden die Astrozyten von einer Flut an Immunsignalen überflutet, speziell einem Molekül namens Interferon-gamma, das Teil der Abwehr des Körpers gegen Infektionen ist.
Das Team entdeckte, dass dieses Immunsignal die Produktion von Wnt7a in den Astrozyten tatsächlich unterdrückte. In den infizierten Mäusen produzierten die Astrozyten weniger dieses Proteins, und die Blutgefäße zeigten Anzeichen einer reduzierten Aktivität in den Signalwegen, die Wnt7a normalerweise steuert. Dies deutet zunächst darauf hin, dass der Verlust von Wnt7a der Grund für das Versagen der Barriere sein könnte. Die Forscher hörten jedoch nicht bei dieser Beobachtung auf. Sie wollten wissen, ob die Behebung dieses spezifischen Problems die Mäuse tatsächlich retten würde. Um dies herauszufinden, verwendeten sie ein harmloses Virus, um vor der Infektion der Mäuse mit Malaria zusätzliche Kopien des Wnt7a-Gens direkt in die Gehirne zu schleusen. Sie folgerten, dass wenn der Mangel an Wnt7a die Hauptursache für den Zusammenbruch der Barriere wäre, die Flutung des Gehirns mit diesem Protein die Versiegelung wiederherstellen und den Tod der Mäuse verhindern sollte.
Die Ergebnisse waren überraschend. Trotz der erfolgreichen Erhöhung der Wnt7a-Spiegel in den Gehirnen der behandelten Mäuse stoppte das zusätzliche Protein den Fortschreiten der Krankheit nicht. Die Mäuse, die das zusätzliche Wnt7a erhielten, starben mit der gleichen Rate und mit der gleichen Schwere der Symptome wie die Mäuse, die es nicht erhielten. Ihre Blutgefäße leckten weiterhin und ihre Gehirne schwollen weiterhin an. Dieser Befund widerlegte die Idee, dass der Verlust von Wnt7a der primäre Treiber des tödlichen Zusammenbruchs der Barriere war. Die Forscher schauten genauer hin, was die Astrozyten tatsächlich taten. Sie fanden heraus, dass das Immunsignal zwar die Produktion von Wnt7a senkte, aber auch die Astrozyten dazu veranlaste, andere Moleküle freizusetzen, die die Barriere tatsächlich stärkten. In Laborexperimenten mit menschlichen Zellen machte die Flüssigkeit aus Astrozyten, die Malaria-Parasiten und Immunsignalen ausgesetzt waren, die Blutwandstrukturen dichter und widerstandsfähiger gegen Schäden, anstatt sie zu schwächen.
Die Studie kommt zu dem Schluss, dass die Astrozyten nicht daran scheitern, das Gehirn zu schützen; tatsächlich versuchen sie zu helfen. Die Reaktion des Immunsystems auf den Malaria-Parasiten schafft eine chaotische Umgebung, in der die Astrozyten eine Mischung aus Signalen aussenden. Einige dieser Signale sind schützend, während andere, wie die Reduktion von Wnt7a, kontraproduktiv sein könnten. Die Bemühungen der Astrozyten zur Protektion sind jedoch einfach nicht stark genug, um den direkten Schaden zu kompensieren, der durch die Infektion und die die Blutgefäße angreifenden Immunzellen verursacht wird. Die Barriere bricht nicht zusammen, weil die Stützzellen aufgegeben haben, sondern weil die Kraft der Entzündung zu groß ist, um von ihren natürlichen Reparaturmechanismen bewältigt zu werden. Diese Unterscheidung ist wichtig, da sie nahelegt, dass zukünftige Behandlungen der zerebralen Malaria sich nicht allein darauf konzentrieren sollten, die Signale der Stützzellen zu steigen, sondern vielmehr darauf, die überwältigende Entzündung zu lindern, die die Blutgefäße im eigentlichen Sinne schädigt.
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