Brain microvascular endothelial cell dysfunction during Plasmodium infection does not result from astrocyte-derived wingless-related integration site (Wnt)7a deficiency
Plasmodium 감염이 성상교세포 유래 Wnt7a를 하향 조절한다는 증거와 외인성 Wnt7a가 감염된 생쥐의 생존율을 개선하는 데 실패했다는 증거에도 불구하고, 해당 연구는 성상교세포 기능 장애가 뇌성 말라리아에서 혈액-뇌 장벽 붕괴 및 내피 접합 단백질 손실의 주요 원인이 아니라고 결론지었다.
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말라리아는 혈액을 침범하는 기생충에 의해 발생하는 질병이지만, 그 가장 치명적인 형태는 뇌를 공격합니다. 기생충이 적혈구를 감염시키면, 이 세포들은 두개골 내부의 미세한 혈관에 달라붙어 폐쇄를 일으키고 뇌의 보호막을 무너뜨릴 수 있습니다. 이 보호막은 '혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)'이라 불리며, 영양분은 통과시키되 유해한 물질은 뇌 밖으로 차단하는 단단한 밀봉 역할을 합니다. 이 밀봉이 실패하면 액체가 뇌 조직으로 유출되어 뇌 부종을 일으키며, 이는 발작, 혼수상태, 사망으로 이어질 수 있습니다. 과학자들은 이 과정에서 혈관 자체가 손상된다는 사실을 오래전부터 알고 있었지만, 뇌의 지지 세포들의 역할에 대해서는 확신이 부족했습니다. 이 지지 세포들은 '별아교세포(astrocytes)'라고 불리며, 혈관을 감싸고 있으며 정상적으로는 적절한 화학적 신호를 보내 밀봉 상태를 유지합니다. 핵심적인 의문은 이러한 지지 세포가 올바른 신호를 보내지 못하는 것이 중증 말라리아 발생 시 장벽의 붕괴를 초래하는 원인인지 여부였습니다.
유타 대학교의 연구진은 이 구체적인 가능성을 조사하기 위해 연구를 시작했습니다. 그들은 별아교세포가 보통 방출하여 혈액-뇌 장벽의 온전함을 유지하는 데 도움을 주는 특정 화학 신호인 Wnt7a 단백질에 주목했습니다. 중증 말라리아 감염 상황에서, 연구팀은 격렬한 염증 반응이 별아교세포로 하여금 이 보호 단백질의 생산을 중단하게 만들어 혈관을 취약하게 만들 것이라고 의심했습니다. 이를 테스트하기 위해, 그들은 인간에게 나타나는 치명적인 형태의 질병을 모사하는 쥐 모델을 사용했습니다. 연구진은 감염된 쥐의 뇌를 조사했고, 별아교세포가 실제로 감염에 강력하게 반응하고 있다는 것을 발견했지만, 이는 그들이 예상했던 방식과는 달랐습니다. 단순히 기능을 멈춘 것이 아니라, 별아교세포가 감염에 대한 신체의 방어 기제 중 하나인 인터페론-감마(interferon-gamma)라는 특정 분자에 의해 면역 신호의 홍수에 압도당하고 있었던 것입니다.
연구팀은 이 면역 신호가 별아교세포의 Wnt7a 생성을 억제한다는 사실을 발견했습니다. 감염된 쥐의 경우, 별아교세포는 이 단백질을 적게 생성했으며, 혈관은 Wnt7a가 정상적으로 조절하는 경로의 활성이 감소한 징후를 보였습니다. 이는 처음에 Wnt7a의 결핍이 장벽 실패의 원인일 수 있음을 시사했습니다. 그러나 연구진은 여기서 멈추지 않았습니다. 그들은 이 특정 문제를 해결하는 것이 실제로 쥐를 살릴 수 있는지 알고 싶었습니다. 이를 확인하기 위해, 그들은 해롭지 않은 바이러스를 사용하여 말라리아에 감염되기 전 쥐의 뇌에 Wnt7a 유전자의 복사본을 추가로 전달했습니다. 만약 Wnt7a의 결핍이 장벽 붕괴의 주요 원인이라면, 뇌에 이 단백질을 가득 채워줌으로써 밀봉을 복구하고 쥐의 죽음을 막을 수 있을 것이라고 판단했기 때문입니다 질환을 예방할 수 있을 것이라고 생각했습니다.
결과는 놀라웠습니다. 처치된 쥐의 뇌에 Wnt7a 수치를 성공적으로 높였음에도 불구하고, 추가된 단백질은 질병의 진행을 막지 못했습니다. 추가적인 Wnt7a를 투여받은 쥐들은 투여받지 않은 쥐들과 동일한 비율로 사망했으며, 증상의 심각도 또한 같았습니다. 그들의 혈관은 여전히 누출되었고 뇌는 여전히 부어올랐습니다. 이 결과는 Wnt7a의 결핍이 치명적인 장벽 붕괴의 주요 동력이라는 가설을 부정했습니다. 연구진은 별아교세포가 실제로 무엇을 하고 있는지 더 자세히 살펴보았습니다. 그들은 면역 신호가 Wnt7a를 낮추기는 하지만, 동시에 별아교세포가 장벽을 오히려 강화하는 데 도움이 되는 다른 분자들을 방출하도록 유도한다는 것을 발견했습니다. 말라리아 기생충과 면역 신호에 노출된 인간 세포를 이용한 실험실 실험에서, 별아교세포의 배양액은 혈관 벽을 약하게 만드는 것이 아니라 오히려 더 단단하고 손상에 강하게 만들었습니다.
연구는 별아교세포가 뇌를 보호하지 못하는 것이 아니라, 사실은 돕기 위해 노력하고 있다고 결론짓습니다. 말라리아 기생충에 대한 면역 체계의 반응은 별아교세포가 혼합된 신호를 보내는 혼란스러운 환경을 조성합니다. 일부 신호는 보호적이지만, Wnt7a의 감소와 같은 다른 신호들은 역효직적인 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 별아교세포의 보호 노력은 감염과 그들을 공격하는 면역 세포들에 의해 혈관에 가해지는 직접적인 손상을 극복하기에는 역부족입니다. 장벽이 무너지는 이유는 지지 세포들이 포기했기 때문이 아니라, 염증의 힘이 그들의 자연적인 복구 메커니즘이 감당할 수 있는 수준보다 너무 크기 때문입니다. 이러한 구분은 매우 중요한데, 이는 향후 중증 뇌성 말라리아 치료가 단순히 지지 세포의 신호를 높이는 것에만 집중할 것이 아니라, 혈관을 손상시키는 압도적인 염증 자체를 진정시키는 데 초점을 맞춰야 함을 시사하기 때문입니다.
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