Brain microvascular endothelial cell dysfunction during Plasmodium infection does not result from astrocyte-derived wingless-related integration site (Wnt)7a deficiency
Nonostante le prove che l'infezione da Plasmodium riduca la regolazione di Wnt7a derivato dagli astrociti e che l'esogena Wnt7a non riesca a migliorare la sopravvivenza nei topi infetti, lo studio conclude che la disfunzione degli astrociti non sia la causa primaria della rottura della barriera emato-encefalica e della perdita delle proteine delle giunzioni endoteliali nella malaria cerebrale.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
La malaria è una malattia causata da un parassita che invade il sangue, ma la sua forma più letale colpisce il cervello. Quando il parassita infetta i globuli rossi, queste cellule possono aderire ai minuscoli vasi sanguigni all'interno del cranio, causando un blocco e la rottura dello scudo protettivo del cervello. Questo scudo, noto come barriera emato-encefalica, è un sigillo stretto che normalmente mantiene fuori le sostanze nocive dal cervello permettendo al contempo l'ingresso dei nutrienti. Quando questo sigillo cede, il fluido fuoriesce nel tessuto cerebrale, causando un gonfiore che può portare a convulsioni, coma e morte. Sebbene gli scienziati sappiano da tempo che i vasi sanguigni stessi subiscono danni durante questo processo, sono stati meno certi sul ruolo delle cellule di supporto del cervello. Queste cellule di supporto, chiamate astrociti, avvolgono i vasi sanguigni e normalmente inviano segnali chimici per mantenere il sigillo stretto. Una questione chiave è stata se il fallimento di queste cellule di supporto nell'inviare i segnali corretti sia ciò che causa il collasso della barriera nella malaria grave.
I ricercatori dell'Università dello Utah si sono posti l'obiettivo di indagare questa specifica possibilità. Si sono concentrati su un segnale chimico particolare chiamato Wnt7a, una proteina che gli astrociti rilasciano solitamente per aiutare a mantenere l'integrità della barriera emato-encefalica. Nel contesto di un'infezione da malaria grave, il team sospettava che l'intensa infiammazione potesse causare l'arresto della produzione di questa proteina protettiva da parte degli astrociti, lasciando i vasi sanguigni vulnerabili. Per testare questo, hanno utilizzato un modello di topo per la malaria cerebrale, una condizione che imita la forma mortale della malattia osservata negli esseri umani. Hanno esaminato i cervelli dei topi infetti e hanno scoperto che gli astrociti stavano effettivamente reagendo con forza all'infezione, ma non nel modo in cui si aspettavano. Invece di limitarsi a spegnersi, gli astrociti erano sopraffatti da un'ondata di segnali immunitari, specificamente una molecola chiamata interferone-gamma, che fa parte della difesa del corpo contro l'infezione.
Il team ha scoperto che questo segnale immunitario aveva effettivamente soppresso la produzione di Wnt7a negli astrociti. Nei topi infetti, gli astrociti producevano meno di questa proteina e i vasi sanguigni mostravano segni di ridotta attività nelle vie che la Wnt7a normalmente controlla. Ciò ha inizialmente suggerito che la perdita di Wnt7a potesse essere la ragione per cui la barriera stava cedendo. Tuttavia, i ricercatori non si sono fermati a questa osservazione. Volevano sapere se risolvere questo specifico problema avrebbe effettivamente salvato i topi. Per scoprirlo, hanno utilizzato un virus innocuo per consegnare copie extra del gene Wnt7a direttamente nei cervelli dei topi prima di infettarli con la malaria. Ragionavano sul fatto che, se la mancanza di Wnt7a fosse stata la causa principale del cedimento della barriera, allora inondare il cervello con questa proteina avrebbe dovuto ripristinare il sigillo e prevenire la morte dei topi.
I risultati sono stati sorprendenti. Nonostante l'avvenuto aumento dei livelli di Wnt7a nei cervelli dei topi trattati, la proteina extra non ha impedito alla malattia di progredire. I topi che avevano ricevuto la Wnt7a extra sono morti allo stesso tasso e con la stessa gravità dei sintomi di quelli che non l'avevano ricevuta. I loro vasi sanguigni continuavano a perdere liquido e i loro cervelli continuavano a gonfiarsi. Questa scoperta ha escluso l'idea che la perdita di Wnt7a fosse il driver primario del fatale cedimento della barriera. I ricercatori hanno poi guardato più da vicino a ciò che gli astrociti stessero effettivamente facendo. Hanno scoperto che, sebbene il segnale immunitario avesse abbassato la Wina7a, aveva anche attivato gli astrociti a rilasciare altre molecole che in realtà aiutavano a rafforzare la barriera. In esperimenti di laboratorio utilizzando cellule umane, il fluido degli astrociti esposti a parassiti della malaria e segnali immunitari rendeva le pareti dei vasi sanguigni più strette e resistenti ai danni, piuttosto che più deboli.
Lo studio conclude che gli astrociti non stanno fallendo nel proteggere il cervello; in realtà, stanno cercando di aiutare. La risposta del sistema immunitario al parassita della malaria crea un ambiente caotico in cui gli astrociti inviano un mix di segnali. Alcuni di questi segnali sono protettivi, mentre altri, come la riduzione di Wnt7a, potrebbero essere controproducenti. Tuttavia, gli sforzi protettivi degli astrociti sono semplicemente troppo deboli per superare il danno diretto che viene inflitto ai vasi sanguigni dall'infezione e dalle cellule immunitarie che li attaccano. Questa distinzione è importante perché suggerisce che i futuri trattamenti per la malaria cerebrale non dovrebbero concentrarsi esclusivamente sul potenziamento dei segnali provenienti dalle cellule di supporto, quanto piuttosto sul calmare l'infiammazione travolgente che sta danneggiando i vasi sanguigni in primo luogo.
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