Brain microvascular endothelial cell dysfunction during Plasmodium infection does not result from astrocyte-derived wingless-related integration site (Wnt)7a deficiency
इस साक्ष्य के बावजूद कि प्लाज्मोडियम संक्रमण एस्ट्रोसाइट-व्युत्पन्न Wnt7a को कम करता है और बाह्यजनित (exogenous) Wnt7a संक्रमित चूहों के जीवित रहने की दर में सुधार करने में विफल रहता है, अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि एस्ट्रोसाइट शिथिलता (dysfunction) सेरेब्रल मलेरिया में रक्त-मस्तिष्क अवरोध (blood-brain barrier) के टूटने और एंडोथेलियल जंक्शन प्रोटीन की हानि का प्राथमिक कारण नहीं है।
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मलेरिया एक ऐसी बीमारी है जो एक परजीवी के कारण होती है जो रक्त में प्रवेश करता है, लेकिन इसका सबसे घातक रूप मस्तिष्क पर हमला करता है। जब परजीवी लाल रक्त कोशिकाओं को संक्रमित करता है, तो वे कोशिकाएं खोपड़ी के भीतर मौजूद सूक्ष्म रक्त वाहिकाओं से चिपक सकती हैं, जिससे रुकावट पैदा होती है और मस्तिष्क की सुरक्षात्मक ढाल का टूटना शुरू हो जाता है। यह ढाल, जिसे रक्त-मस्तिष्क अवरोध (ब्लड-ब्रेन बैरियर) के रूप में जाना जाता है, एक सख्त सील है जो सामान्यतः हानिकारक पदार्थों को मस्तिष्क से बाहर रखती है जबकि पोषक तत्वों को अंदर आने देती है। जब यह सील विफल हो जाती है, तो मस्तिष्क के ऊतकों में तरल पदार्थ रिसने लगता है, जिससे सूजन आती है जो दौरे, कोमा और मृत्यु का कारण बन सकती है। जबकि वैज्ञानिक लंबे समय से जानते थे कि इस प्रक्रिया के दौरान स्वयं रक्त वाहिकाएं क्षतिग्रस्त हो जाती हैं, वे मस्तिष्क की सहायक कोशिकाओं की भूमिका के बारे में कम निश्चित थे। ये सहायक कोशिकाएं, जिन्हें एस्ट्रोसाइट्स (astrocytes) कहा जाता है, रक्त वाहिकाओं के चारों ओर लिपटी रहती हैं और सामान्यतः सील को कसकर रखने के लिए रासायनिक संकेत भेजती हैं। एक मुख्य प्रश्न यह था कि क्या इन सहायक कोशिकाओं द्वारा सही संकेत भेजने में विफलता ही गंभीर मलेरिया में अवरोध के ढह जाने का कारण है।
यूनिवर्सिटी ऑफ यूटा के शोधकर्ताओं ने इस विशिष्ट संभावना की जांच करने के लिए कदम उठाया। उन्होंने एक विशेष रासायनिक संकेत पर ध्यान केंद्रित किया जिसे Wnt7a कहा जाता है, यह एक प्रोटीन है जिसे एस्ट्रोसाइट्स आमतौर पर रक्त-मस्तिष्क अवरोध की अखंडता बनाए रखने में मदद करने के लिए छोड़ते हैं। गंभीर मलेरिया संक्रमण के संदर्भ में, टीम को संदेह था कि तीव्र सूजन एस्ट्रोसाइट्स को इस सुरक्षात्मक प्रोटीन का उत्पादन करने से रोक सकती है, जिससे रक्त वाहिकाएं असुरक्षित हो जाती हैं। इसका परीक्षण करने के लिए, उन्होंने चूहों के एक मॉडल का उपयोग किया जो सेरेब्रल मलेरिया (मस्तिष्क मलेरिया) की स्थिति को दर्शाता है, जो मनुष्यों में देखी जाने वाली इस बीमारी के घातक रूप की नकल करता है। उन्होंने संक्रमित चूहों के मस्तिष्क की जांच की और पाया कि एस्ट्रोसाइट्स वास्तव में संक्रमण के प्रति दृढ़ता से प्रतिक्रिया कर रहे थे, लेकिन उस तरह से नहीं जैसा कि उन्होंने उम्मीद की थी। केवल बंद होने के बजाय, एस्ट्रोसाइट्स प्रतिरक्षा संकेतों की बाढ़ से अभिभूत हो गए थे, विशेष रूप से एक अणु जिसे इंटरफेरॉन-गामा (interferon-gamma) कहा जाता है, जो संक्रमण के विरुद्ध शरीर की रक्षा प्रणाली का हिस्सा है।
टीम ने खोजा कि इस प्रतिरक्षा संकेत ने वास्तव में एस्ट्रोसाइट्स में Wnt7a के उत्पादन को दबा दिया था। संक्रमित चूहों में, एस्ट्रोसाइट्स ने इस प्रोटीन का कम उत्पादन किया, और रक्त वाहिकाओं ने उन मार्गों में कम सक्रियता दिखाई जिन्हें Wnt7a सामान्यतः नियंत्रित करता है। इसने शुरू में यह सुझाव दिया कि Wnt7a की कमी ही अवरोध के विफल होने का कारण हो सकती है। हालांकि, शोधकर्ता केवल इस अवलोकन तक ही नहीं रुके। वे जानना चाहते थे कि क्या इस विशिष्ट समस्या को ठीक करने से वास्तव में चूहों की जान बचाई जा सकती है। यह पता लगाने के लिए, उन्होंने मलेरिया से संक्रमित करने से पहले चूहों के मस्तिष्क में सीधे Wnt7a जीन की अतिरिक्त प्रतियां पहुंचाने के लिए एक हानिरहित वायरस का उपयोग किया। उनका तर्क था कि यदि Wnt7a की कमी ही अवरोध टूटने का मुख्य कारण था, तो मस्तिष्क को इस प्रोटीन से भरने से सील बहाल हो जानी चाहिए और चूहों की मृत्यु को रोका जाना चाहिए।
परिणाम आश्चर्यजनक थे। उपचारित चूहों के मस्तिष्क में Wnt7a के स्तर को सफलतापूर्वक बढ़ाने के बावजूद, अतिरिक्त प्रोटीन ने बीमारी को बढ़ने से नहीं रोका। जिन चूहों को अतिरिक्त Wnt7a मिला, उनकी मृत्यु दर और लक्षणों की गंभीरता उन चूहों के समान ही रही जिन्हें यह नहीं मिला था। उनकी रक्त वाहिकाओं से अभी भी रिसाव हो रहा था, और उनके मस्तिष्क में अभी भी सूजन आ रही थी। इस निष्कर्ष ने इस विचार को खारिज कर दिया कि Wnt7a की कमी घातक अवरोध टूटने का प्राथमिक चालक था। शोधकर्ताओं ने फिर से गौर किया कि एस्ट्रोसाइट्स वास्तव में क्या कर रहे थे। उन्होंने पाया कि जबकि प्रतिरक्षा संकेत ने Wnt7a को कम किया, इसने एस्ट्रोसाइट्स को अन्य अणुओं को छोड़ने के लिए भी प्रेरित किया जो वास्तव में अवरोध को मजबूत करने में मदद करते हैं। मलेरिया परजीवियों और प्रतिरक्षा संकेतों के संपर्क में आए मानव कोशिकाओं का उपयोग करते हुए प्रयोगशाला प्रयोगों में, एस्ट्रोसाइट्स से निकला तरल पदार्थ रक्त वाहिकाओं की दीवारों को अधिक सघन और क्षति के प्रति अधिक प्रतिरोधी बनाता था, न कि कमजोर।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि एस्ट्रोसाइट्स मस्तिष्क की रक्षा करने में विफल नहीं हो रहे हैं; वास्तव में, वे मदद करने की कोशिश कर रहे हैं। मलेरिया परजीवी के प्रति प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया एक अराजक वातावरण बनाती है जहाँ एस्ट्रोसाइट्स संकेतों का मिश्रण भेज रहे होते हैं। कुछ संकेत सुरक्षात्मक होते हैं, जबकि अन्य, जैसे कि Wnt7a की कमी, प्रतिकूल हो सकते हैं। हालांकि, एस्ट्रोसाइट्स के सुरक्षात्मक प्रयास संक्रमण और उन प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा किए जा रहे सीधे नुकसान को संभालने के लिए पर्याप्त मजबूत नहीं हैं जो रक्त वाहिकाओं पर हमला कर रही हैं। अवरोध इसलिए नहीं टूटता क्योंकि सहायता कोशिकाएं हार मान लेती हैं, बल्कि इसलिए क्योंकि सूजन की शक्ति उनके प्राकृतिक मरम्मत तंत्र को संभालने के लिए बहुत अधिक होती है। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि यह सुझाव देता है कि भविष्य के सेरेब्रल मलेरिया उपचारों को केवल सहायता कोशिकाओं से संकेतों को बढ़ाने पर ध्यान केंद्रित नहीं करना चाहिए, बल्कि उस अत्यधिक सूजन को शांत करने पर ध्यान केंद्रित करना चाहिए जो वास्तव में रक्त वाहिकाओं को नुकसान पहुंचा रही है।
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