Polygenic prediction of treatment response for precision medicine is vulnerable to collider bias

تخيل عالماً يستطيع فيه الأطباء النظر إلى حمضك النووي ومعرفة أي دواء سيعمل بشكل أفضل بالنسبة لك بدقة. هذا هو الوعد الذي يقدمه الطب الدقيق، وهو مجال يهدف إلى تجاوز نهج "النمط الواحد المناسب للجميع" في الرعاية الصحية. وفي قلب هذه الرؤية تكمن درجات المخاطر متعددة الجينات، والتي هي في الأساس رقم واحد يُحسب من آلاف الاختلافات الجينية الصغيرة. ويقدر هذا الرقم احتمالية إصابة الشخص بمرض ما، مثل أمراض القلب، قبل وقت طويل من ظهور أي أعراض. ولأن هذه الدرجات يمكنها التنبؤ بالمخاطر بشكل جيد للغاية، بدأ الباحثون في استخدامها لتصميم التجارب السريرية، آملين في العثور على المرضى الذين قُدّر لهم جينياً الاستفادة القصوى من علاج معين. فإذا كان الدواء يحقق نتائج مذهلة للأشخاص الذين لديهم مخاطر جينية عالية ولكنه لا يفيد من لديهم مخاطر منخفضة، فسيشكل ذلك طفرة هائلة، مما يسمح للأطباء باستهداف العلاجات بدقة جراحية.

ومع ذلك، تشير دراسة جديدة إلى أن الحماس المحيط بهذه التنبؤات الجينية قد يكون مبنياً على وهم إحصائي. فقد استقصى الباحثون، بقيادة ماثيو تودبال وزملاؤه، نمطاً لوحظ في العديد من التجارب الكبرى للأدوية الخافضة للكوليسترول. في هذه التجارب، بدا أن الأشخاص الذين لديهم درجات مخاطر جينية أعلى لأمراض القلب يحصلون على فائدة أكبر بكثير من الدواء مقارنة بأولئك الذين لديهم درجات أقل. كان هذا الاكتشاف مقنعاً للغاية لدرجة أنه يقود حالياً تصميم تجارب جديدة ومكلفة تهدف إلى علاج المجموعة ذات المخاطر العالية فقط. وتقترح الدراسة الجديدة أن هذا الفرق الدراماتيكي في الفائدة ليس حقيقة بيولوجية، بل هو خدعة من الأرقام ناتجة عن كيفية اختيار المشاركين في تلك التجارب. ويجادلون بأن القواعد المتبعة لإدخال المشاركين في التجربة خلقت انحيازاً خفياً جعل الدرجة الجينية تبدو وكأنها متنبئ بالنجاح، بينما كانت في الواقع مجرد علامة على عوامل أخرى.

لفهم المشكلة، يجب النظر في كيفية بناء هذه التجارب. لضمان كفاءة وسلامة الدراسات، وضع الباحثون قواعد صارمة لمن يمكنه الانضمام. على سبيل المثال، قد تقبل التجربة فقط الأشخاص الذين يعانون بالفعل من أمراض القلب ولا يزال لديهم كوليسترول مرتفع رغم تناولهم للأدوية. في عامة السكان، تكون المخاطر الجينية للشخص تجاه أمراض القلب مستقلة عن عوامل الخطر الأخرى لديه، مثل التدخين أو السكري. ولكن داخل تجربة ذات قواعد دخول صارمة، ينهار هذا الاستقلال. فإذا كان لدى الشخص مخاطر جينية منخفضة، فإنه عادةً ما يحتاج إلى عبء ثقيل من العادات السيئة أو الحالات المرضية الأخرى ليصبح مريضاً بما يكفي للتأهل للتجربة. وعلى العكس من ذلك، قد يتأهل الشخص ذو المخاطر الجينية العالية حتى لو كان لديه عدد قليل جداً من عوامل الخطر الأخرى. وهذا يخلق علاقة غريبة واصطناعية داخل مجموعة التجربة: فكلما زادت المخاطر الجينية، قل عبء عوامل الخطر الأخرى.

هذه العلاقة الاصطناعية هي جوهر القضية. فقد وجد الباحثون أن عوامل الخطر الأخرى — مثل التدخين أو السكري — تغير في الواقع مدى استجابة الشخص للعلاج. ولأن قواعد التجربة فرضت رابطاً بين الجينات وهذه العوامل الأخرى، بدأت الدرجة الجينية تعمل كبديل لها. وعندما أظهرت المجموعة ذات المخاطر العالية نتائج أفضل، لم يكن ذلك لأن جيناتهم جعلت الدواء يعمل بشكل أفضل؛ بل لأنهم صادفوا امتلاك عدد أقل من عوامل الخ ryzy الأخرى التي قد تضعف تأثير الدواء. وتظهر الدراسة أنه حتى عندما يتم تعيين الدواء عشوائياً، كما هو متبع في التجارب السريرية الصحيحة، يمكن لهذا الانحياز في الاختيار أن يشوه النتائج. فالعشوائية توازن مجموعات العلاج، لكنها لا تستطيع إلغاء الانحياز الناتج عن المعايير ذاتها المستخدمة للسماح للناس بالدخول في الدراسة.

اختبر الفريق هذه الفكرة باستخدام عمليات محاكاة حاسوبية. لقد بنوا عالماً افتراضياً يعلمون فيه يقيناً أن المخاطر الجينية ليس لها أي تأثير على مدى فعالية الدواء. ثم طبقوا نفس قواعد الدخول الصارمة المستخدمة في التجارب الواقعية. وكانت النتيجة مذهلة: أنتجت عمليات المحاكاة نفس النمط من "الفائدة الجينية" الذي أبلغت عنه التجارب الحقيقية. في هذه التجارب الوهمية، ظهر أن الأشخاص ذوي المخاطر الجينية العالية لديهم نسبة خطر (hazard ratio) تبلغ 0.77 للأحداث الوعائية الكبرى مقارنة بـ 0.95 لأولئك الذين لديهم مخاطر منخفضة، وذلك لمجرد وجود انحياز الاختيار. حدث هذا رغم أن الدواء كان يعمل بنفس الطريقة للجميع في المحاكاة. كما نظرت الدراسة في بيانات واقعية من أكثر من 175,000 شخص في شبكة "هيليكس" للأبحاث وما يقرب من 93,000 في "بيوبنك" المملكة المتحدة. في هذه المجموعات الكبيرة، حيث لم يتم اختيار الأشخاص وفق قواعد تجريبية صارمة، لم يكن هناك دليل على أن المخاطر الجينية تغير مدى فعالية أدوية الستاتين. ولكن عندما قام الباحثون بتقييد هذه المجموعات اصطناعياً لتبدو مثل المشاركين في التجارب، ظهرت "الفائدة الجينية" الوهمية فجأة مرة أخرى.

إن تداعيات هذا الاكتشاف كبيرة على مستقبل الطب الشخصي. لا تشير الدراسة إلى أن درجات المخاطر متعددة الجينات عديمة الفائدة؛ فهي تظل أدوات قوية للتنبؤ بمن يُحتمل إصابته بالمرض، مما يساعد في تخطيط التجارب لضمان وجود عدد كافٍ من الحالات المرضية لدراستها. ومع ذلك، يحذر المؤلفون من أن استخدام هذه الدرجات للتنبؤ بمن سيستجيب بشكل أفضل للدواء هو أمر أكثر خطورة. إن النجاح الظاهري لاستهداف المرضى ذوي المخاطر العالية في التجارب الماضية قد يكون سراباً إحصائياً. فإذا تم تصميم تجارب جديدة بناءً على افتراض أن المخاطر الجبية العالية تضمن استجابة أفضل، فقد تُبنى على أساس زائف. ويخلص الباحثون إلى أن ما يبدو كتفاعل بيولوجي بين الجينات والأدوية قد يكون في كثير من الأحيان مجرد أثر جانبي لكيفية اختيار المرضى للدراسة. وقبل أن يتمكن الأطباء من وصف العلاجات بثقة بناءً على الملفات الجينية، يجب عليهم أولاً التأكد من أن قواعد اللعبة لا تتلاعب بالنتائج.