Polygenic prediction of treatment response for precision medicine is vulnerable to collider bias

Imagina un mundo donde los médicos pudieran observar tu ADN y saber exactamente qué medicamento funcionaría mejor para ti. Esta es la promesa de la medicina de precisión, un campo que aspira a ir más allá del enfoque de "talla única" en la atención médica. En el centro de esta visión se encuentran las puntuaciones de riesgo poligénico, que son esencialmente un número único calculado a partir de miles de diminutas variaciones genéticas. Este número estima la probabilidad de que una persona desarrolle una enfermedad, como las enfermedades cardíacas, mucho antes de que aparezca cualquier síntoma. Debido a que estas puntuaciones pueden predecir el riesgo con tanta eficacia, los investigadores han comenzado a utilizarlas para diseñar ensayos clínicos, con la esperanza de encontrar pacientes que estén genéticamente destinados a beneficiarse más de un tratamiento específico. Si un fármaco funciona de maravilla para personas con un alto riesgo genético pero hace poco por aquellas con un riesgo bajo, esto sería un avance masivo, permitiendo a los médicos dirigir las terapias con precisión quirúrgica.

Sin embargo, un nuevo estudio sugiere que el entusiasmo que rodea a estas predicciones genéticas podría basarse en una ilusión estadística. Los investigadores, liderados por Matthew Tudball y sus colegas, investigaron un patrón observado en varios ensayos importantes de fármacos para reducir el colesterol. En estos ensayos, las personas con puntuaciones de riesgo genético más altas para enfermedades cardíacas parecían obtener un beneficio significativamente mayor de la medicación que aquellas con puntuaciones más bajas. Este hallazgo fue tan convincente que actualmente está impulsando el diseño de nuevos y costosos ensayos destinados a tratar únicamente al grupo de alto riesgo. Los autores de este nuevo estudio proponen que esta diferencia dramática en el beneficio no es una realidad biológica, sino un truco de los números causado por la forma en que los ensayos seleccionaron a sus participantes. Argumentan que las reglas para ingresar al ensayo crearon un sesgo oculto que hizo que la puntuación genética pareciera un predictor de éxito cuando, en realidad, era solo un marcador de otros factores.

Para entender el problema, uno debe observar cómo se construyeron estos ensayos. Para asegurar que los estudios fueran eficientes y seguros, los investigadores establecieron reglas estrictas sobre quién podía participar. Por ejemplo, un ensayo podría aceptar solo a personas que ya tuvieran una enfermedad cardíaca y que aún tuvieran el colesterol alto a pesar de tomar medicación. En la población general, el riesgo genético de una persona por enfermedades cardíacas es independiente de sus otros factores de riesgo, como el tabaquismo o la diabetes. Pero dentro de un ensayo con reglas de entrada estrictas, esta independencia se rompe. Si una persona tiene un riesgo genético bajo, normalmente necesita una carga pesada de otros malos hábitos o condiciones para enfermar lo suficiente como para calificar para el ensayo. Por el contrario, una persona con un alto riesgo genético podría calificar incluso si tiene muy pocos otros factores de riesgo. Esto crea una relación extraña y artificial dentro del grupo del ensayo: cuanto mayor es el riesgo genético, menor es la carga de otros factores de riesgo.

Esta relación artificial es el corazón del problema. Los investigadores descubrieron que los otros factores de riesgo —como el tabaquismo o la diabetes— en realidad cambian la forma en que una persona responde al tratamiento. Debido a que las reglas del ensayo forzaron un vínculo entre la genética y estos otros factores, la puntuación genética comenzó a actuar como un sustituto de ellos. Cuando el grupo de alto riesgo mostró mejores resultados, no fue porque sus genes hicieran que el fármaco funcionara mejor; fue porque, por casualidad, tenían menos otros factores de riesgo que pudieran haber mermado el efecto del fármaco. El estudio muestra que incluso cuando un fármaco se asigna de forma aleatoria, como ocurre en un ensayo clínico adecuado, este sesgo de selección puede distorsionar los resultados. La aleatorización equilibra los grupos de tratamiento, pero no puede deshacer el sesgo introducido por los mismos criterios utilizados para permitir la entrada de personas al estudio.

El equipo probó esta idea utilizando simulaciones por computadora. Construyeron un mundo virtual donde sabían con certeza que el riesgo genético tenía un efecto cero en la eficacia del fármaco. Luego aplicaron las mismas reglas de entrada estrictas utilizadas en los ensayos del mundo real. El resultado fue sorprendente: las simulaciones produjeron exactamente el mismo patrón de "beneficio genético" que reportaron los ensayos reales. En estos ensayos falsos, las personas con alto riesgo genético parecían tener un cociente de riesgos (hazard ratio) de 0.77 para eventos vasculares mayores frente a 0.95 para aquellas con riesgo bajo, puramente debido al sesgo de selección. Esto sucedió incluso cuando el fármaco funcionaba exactamente igual para todos en la simulación. El estudio también analizó datos del mundo real de más de 175,000 personas en la Red de Investigación Helix y cerca de 93,000 en el UK Biobank. En estos grupos grandes, donde las personas no fueron seleccionadas mediante reglas de ensayo estrictas, no hubo evidencia de que el riesgo genético cambiara la forma en que las estatinas funcionaban. Pero cuando los investigadores restringieron artificialmente estos grupos para que se parecieran a los participantes de los ensayos, el "beneficio genético" falso apareció de nuevo repentinamente.

Las implicaciones de este hallazgo son significativas para el futuro de la medicina personalizada. El estudio no sugiere que las puntuaciones de riesgo poligénico sean inútiles. Siguen siendo herramientas poderosas para predecir quién tiene probabilidades de enfermar, lo que ayuda en la planificación de ensayos para asegurar que haya suficientes personas que sufran eventos para estudiar. Sin embargo, los autores advierten que usar estas puntuaciones para predecir quién responderá mejor a un fármaco es mucho más peligroso. El aparente éxito de dirigirse a pacientes de alto riesgo en ensayos pasados puede haber sido un espejismo estadístico. Si los nuevos ensayos se diseñan bajo la suposición de que el alto riesgo genético garantiza una mejor respuesta, podrían construirse sobre una premisa falsa. Los investigadores concluyen que lo que parece una interacción biológica entre genes y fármacos puede ser, a menudo, nada más que un efecto secundario de cómo se eligen los pacientes para el estudio. Antes de que los médicos puedan prescribir tratamientos con confianza basados en perfiles genéticos, primero deben asegurarse de que las reglas del juego no estén amañando el resultado.