Polygenic prediction of treatment response for precision medicine is vulnerable to collider bias

कल्पना कीजिए एक ऐसी दुनिया की जहाँ डॉक्टर आपके डीएनए को देखकर ठीक-ठीक जान सकें कि कौन सी दवा आपके लिए सबसे अच्छी काम करेगी। यह प्रिसिजन मेडिसिन (सटीक चिकित्सा) का वादा है, जो स्वास्थ्य सेवा के "एक ही आकार सबके लिए" (one-size-fits-all) वाले दृष्टिकोण से आगे बढ़ने का लक्ष्य रखती है। इस दृष्टि के केंद्र में पॉलीजेनिक रिस्क स्कोर्स (polygenic risk scores) हैं, जो अनिवार्य रूप से हजारों सूक्ष्म आनुवंशिक विविधताओं से गणना की गई एक एकल संख्या है। यह संख्या किसी व्यक्ति में बीमारी, जैसे हृदय रोग, विकसित होने की संभावना का अनुमान लगाती है, और यह लक्षण दिखने से बहुत पहले ही संभव है। क्योंकि ये स्कोर जोखिम का इतनी अच्छी तरह से पूर्वानुमान लगा सकते हैं, इसलिए शोधकर्ताओं ने इनका उपयोग क्लिनिकल ट्रायल (नैदानिक परीक्षणों) को डिजाइन करने के लिए करना शुरू कर दिया है, इस उम्मीद में कि वे उन रोगियों को खोज सकें जो आनुवंशिक रूप से किसी विशिष्ट उपचार से सबसे अधिक लाभ उठाने के लिए नियत हैं। यदि कोई दवा उन लोगों के लिए चमत्कार करती है जिनमें उच्च आनुवंशिक जोखिम है, लेकिन कम जोखिम वाले लोगों के लिए बहुत कम प्रभावी है, तो यह एक बड़ी सफलता होगी, जिससे डॉक्टर सर्जिकल सटीकता के साथ उपचारों को लक्षित कर सकेंगे।

हालाँकि, एक नया अध्ययन बताता है कि इन आनुवंशिक भविष्यवाणियों के इर्द-गिर्द उत्साह एक सांख्यिकीय भ्रम (statistical illusion) पर आधारित हो सकता है। मैथ्यू टडबॉल और सहयोगियों के नेतृत्व में शोधकर्ताओं ने कोलेस्ट्रॉल कम करने वाली दवाओं के कई प्रमुख परीक्षणों में देखे गए एक पैटर्न की जांच की। इन परीक्षणों में, हृदय रोग के उच्च आनुवंशिक जोखिम स्कोर वाले लोगों को दवा से काफी अधिक लाभ मिलता हुआ दिखाई दिया। यह निष्कर्ष इतना प्रभावशाली था कि यह वर्तमान में नए, महंगे परीक्षणों को डिजाइन करने को प्रेरित कर रहा है जिसका उद्देश्य केवल उच्च-जोखिम वाले समूह का इलाज करना है। इस नए अध्ययन के लेखक प्रस्ताव करते हैं कि लाभ का यह नाटकीय अंतर एक जैविक वास्तविकता नहीं है, बल्कि संख्याओं का एक खेल है जो इस बात से उत्पन्न हुआ है कि प्रतिभागियों का चयन कैसे किया गया था। उनका तर्क है कि परीक्षण में प्रवेश करने के नियमों ने एक छिपा हुआ पूर्वाग्रह पैदा किया, जिससे आनुवंशिक स्कोर सफलता के एक संकेतक के रूप में दिखाई देने लगा, जबकि वास्तव में वह अन्य कारकों के लिए केवल एक मार्कर था।

समस्या को समझने के लिए, यह देखना आवश्यक है कि इन परीक्षणों का निर्माण कैसे किया गया था। अध्ययनों को कुशल और सुरक्षित बनाने के लिए, शोधकर्ताओं ने शामिल होने के लिए सख्त नियम निर्धारित किए। उदाहरण के लिए, एक परीक्षण केवल उन लोगों को स्वीकार कर सकता है जिन्हें पहले से हृदय रोग है और दवा लेने के बावजूद जिनका कोलेस्ट्रॉल अभी भी उच्च बना हुआ है। सामान्य जनसंख्या में, हृदय रोग के लिए किसी व्यक्ति का आनुवंशिक जोखिम उसके अन्य जोखिम कारकों, जैसे धूम्रपान या मधुमेह से स्वतंत्र होता है। लेकिन सख्त प्रवेश नियमों वाले एक परीक्षण के भीतर, यह स्वतंत्रता समाप्त हो जाती है। यदि किसी व्यक्ति का आनुवंशिक जोखिम कम है, तो उसे परीक्षण के योग्य होने के लिए पर्याप्त बीमार होने के लिए अन्य बुरी आदतों या स्थितियों का भारी बोझ उठाना होगा। इसके विपरीत, एक उच्च आनुवंशिक जोखिम वाला व्यक्ति बहुत कम अन्य जोखिम कारकों के बावजूद पात्र हो सकता है। यह परीक्षण समूह के भीतर एक अजीब, कृत्रिम संबंध बनाता है: आनुवंशिक जोखिम जितना अधिक होगा, अन्य जोखिम कारकों का बोझ उतना ही कम होगा।

यह कृत्रिम संबंध ही इस समस्या का मूल है। शोधकर्ताओं ने पाया कि अन्य जोखिम कारक—जैसे धूम्रपान या मधुमेह—वास्तव में इस बात को बदलते हैं कि कोई व्यक्ति उपचार के प्रति कैसा प्रतिक्रिया देता है। क्योंकि परीक्षण के नियमों ने आनुवंशिकी और इन अन्य कारकों के बीच एक संबंध बना दिया था, इसलिए आनुवंशिक स्कोर उनके लिए एक प्रतिनिधि (stand-in) के रूप में कार्य करने लगा। जब उच्च-जोखिम वाले समूह ने बेहतर परिणाम दिखाए, तो यह इसलिए नहीं था क्योंकि उनके जीन ने दवा को बेहतर बनाया था; बल्कि इसलिए था क्योंकि उनके पास अन्य जोखिम कारक कम थे जो दवा के प्रभाव को कम कर सकते थे। अध्ययन से पता चलता है कि भले ही एक दवा को यादृच्छिक (randomly) रूप से सौंपा जाता है, जैसा कि एक उचित क्लिनिकल ट्रायल में होता है, यह चयन पूर्वाग्रह परिणामों को विकृत कर सकता है। रैंडमाइजेशन उपचार समूहों को संतुलित करता है, लेकिन यह उस पूर्वाग्रह को दूर नहीं कर सकता जो लोगों को अध्ययन में शामिल करने के लिए उपयोग किए गए मानदंडों द्वारा पेश किया गया था।

टीम ने इस विचार का परीक्षण कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग करके किया। उन्होंने एक आभासी दुनिया बनाई जहाँ वे निश्चित रूप से जानते थे कि आनुवंशिक जोखिम का दवा के काम करने के तरीके पर शून्य प्रभाव है। फिर उन्होंने वास्तविक दुनिया के परीक्षणों में उपयोग किए गए समान सख्त प्रवेश नियम लागू किए। परिणाम चौंकाने वाले थे: सिमुलेशन ने ठीक उसी पैटर्न को उत्पन्न किया जिसे वास्तविक परीक्षणों में रिपोर्ट किया गया था। इन नकली परीक्षणों में, उच्च आनुवंशिक जोखिम वाले लोगों में निम्न जोखिम वाले लोगों (0.95) की तुलना में मेजर वैस्कुलर इवेंट्स के लिए 0.77 का हेज़र्ड रेशियो दिखाई दिया, जो पूरी तरह से चयन पूर्वाग्रह के कारण था। ऐसा तब हुआ जब सिमुलेशन में दवा सभी के लिए बिल्कुल समान रूप से काम कर रही थी। अध्ययन ने हेलिक्स रिसर्च नेटवर्क के 1,75,000 से अधिक लोगों और यूके बायोबैंक के लगभग 93,000 लोगों के वास्तविक डेटा को भी देखा। इन बड़े समूहों में, जहाँ लोगों को सख्त परीक्षण नियमों द्वारा नहीं चुना गया था, वहां कोई प्रमाण नहीं मिला कि जेनेटिक्स ने स्टेटिन्स (statins) के काम करने के तरीके को बदला। लेकिन जब शोधकर्ताओं ने इन समूहों को परीक्षण प्रतिभागियों की तरह दिखने के लिए कृत्रिम रूप से प्रतिबंधित किया, तो वह नकली "आनुवंशिक लाभ" अचानक फिर से प्रकट हो गया।

इस निष्कर्ष के निहितार्थ प्रिसिजन मेडिसिन के भविष्य के लिए महत्वपूर्ण हैं। अध्ययन यह सुझाव नहीं देता कि पॉलीजेनिक रिस्क स्कोर बेकार हैं। वे यह भविष्यवाणी करने के लिए शक्तिशाली उपकरण बने हुए हैं कि किसे बीमार होने की संभावना है, जो परीक्षणों की योजना बनाने में मदद करता है ताकि अध्ययन के लिए पर्याप्त घटनाएं सुनिश्चित की जा सकें। हालांकि, लेखक चेतावनी देते हैं कि इनका उपयोग यह अनुमान लगाने के लिए करना कि कौन दवा के प्रति सबसे अच्छा जवाब देगा, कहीं अधिक खतरनाक है। पिछले परीक्षणों में उच्च-जोखिम वाले रोगियों को लक्षित करने की स्पष्ट सफलता एक सांख्यिकीय मृगतृष्णा (mirage) रही होगी। यदि नए परीक्षण इस धारणा पर आधारित किए जाते हैं कि उच्च आनुवंशिक जोखिम बेहतर प्रतिक्रिया की गारंटी देता है, तो वे एक गलत आधार पर निर्मित हो सकते हैं। शोधकर्ता निष्कर्ष निकालते हैं कि जो जीन और दवाओं के बीच एक जैविक अंतःक्रिया (interaction) के रूप में दिखता है, वह अक्सर केवल इस बात का दुष्प्रभाव होता है कि रोगियों को अध्ययन के लिए कैसे चुना गया। इससे पहले कि डॉक्टर आनुवंशिक प्रोफाइल के आधार पर उपचारों को आत्मविश्वास से निर्धारित कर सकें, उन्हें पहले यह सुनिश्चित करना होगा कि खेल के नियम परिणाम को प्रभावित (rig) नहीं कर रहे हैं।