Polygenic prediction of treatment response for precision medicine is vulnerable to collider bias

Stel je een wereld voor waarin artsen naar je DNA kunnen kijken en precies weten welk medicijn het beste bij jou past. Dit is de belofte van precisiegeneeskunde, een vakgebied dat streeft naar het overstijgen van de "one-size-fits-all"-aanpak in de gezondheidszorg. Centraal in deze visie staan polygene risicoscores, die in essentie een enkel getal zijn dat wordt berekend uit duizenden kleine genetische variaties. Dit getal schat de waarschijnlijkheid in dat iemand een ziekte ontwikkelt, zoals hartziekten, lang voordat er symptomen optreden. Omdat deze scores het risico zo goed kunnen voorspellen, zijn onderzoekers begonnen deze te gebruiken bij het ontwerpen van klinische trials, in de hoop patiënten te vinden die genetisch gezien het meeste baat zullen hebben bij een specifieke behandeling. Als een medicijn wonderen verricht voor mensen met een hoog genetisch risico, maar weinig doet voor mensen met een laag risico, zou dat een enorme doorbraak zijn, waardoor artsen therapieën met chirurgische precisie kunnen richten.

Echter, een nieuwe studie suggereert dat de opwinding rond deze genetische voorspellingen gebaseerd kan zijn op een statistische illusie. De onderzoekers, onder leiding van Matthew Tudball en collega's, onderzochten een patroon dat werd gezien in verschillende grote trials voor cholesterolverlagende middelen. In deze trials leken mensen met hogere genetische risicoscores voor hartziekten aanzienlijk meer baat te hebben bij het medicijn dan mensen met lagere scores. Deze bevinding was zo overtuigend dat deze momenteel de vormgeving aanstuurt van nieuwe, dure trials die bedoeld zijn om alleen de hoogrisicogroep te behandelen. De auteurs van deze nieuwe studie stellen voor dat dit dramatische verschil in voordeel geen biologische realiteit is, maar een truc van de cijfers, veroorzaakt door de manier waarop de deelnemers aan de trials werden geselecteerd. Zij betogen dat de regels voor deelname aan de trial een verborgen bias creëerden die de genetische score liet lijken op een voorspeller van succes, terwijl het in werkelijkheid slechts een marker was voor andere factoren.

Om het probleem te begrijpen, moet men kijken naar hoe deze trials zijn opgebouwd. Om de studies efficiënt en veilig te maken, stelden onderzoekers strikte regels vast voor wie er mocht deelnemen. Bijvoorbeeld, een trial accepteert mogelijk alleen mensen die al hartziekten hadden en nog steeds een hoog cholesterolgehalte hadden ondanks het gebruik van medicatie. In de algemene populatie is iemands genetisch risico voor hartziekten onafhankelijk van andere risicofactoren, zoals roken of diabetes. Maar binnen een trial met strikte toelatingsregels valt deze onafhankelijkheid weg. Als een persoon een laag genetisch risico heeft, heeft diegene meestal een zware last van andere slechte gewoonten of condities nodig om ziek genoeg te worden om in aanmerking te komen voor de trial. Omgekeerd kan een persoon met een hoog genetisch risico ook in aanmerking komen als diegene zeer weinig andere risicofactoren heeft. Dit creëert een vreemde, kunstmatige relatie binnen de trialgroep: hoe hoger het genetische risico, hoe lager de last van andere risicofactoren.

Deze kunstmatige relatie is de kern van het probleem. De onderzoekers ontdekten dat de andere risicofactoren — zoals roken of diabetes — de mate waarin iemand op een behandeling reageert, daadwerkelijk veranderen. Omdat de regels van de trial een link afdwongen tussen genetica en deze andere factoren, begon de genetische score te fungeren als een plaatsvervanger voor hen. Wanneer de hoogrisicogroep betere resultaten liet zien, kwam dat niet omdat hun genen het medicijn beter lieten werken; het kwam omdat zij toevallig minder andere risicofactoren hadden die het effect van het medicijn zouden kunnen dempen. De studie laat zien dat zelfs wanneer een medicijn willekeurig wordt toegewezen, zoals in een correct uitgevoerde klinische trial, deze selectiebias de resultaten kan verstoren. De randomisatie balanceert de behandelgroepen, maar kan de bias die is geïntroduceerd door de criteria die gebruikt zijn om mensen de studie in te laten, niet ongedaan maken.

Het team testte dit idee met behulp van computersimulaties. Ze bouwden een virtuele wereld waarin ze zeker wisten dat genetisch risico nul effect had op hoe goed het medicijn werkte. Vervolgens pasten ze dezelfde strikte toelatingsregels toe als in de echte trials. Het resultaat was verbijsterend: de simulaties produceerden exact hetzelfde patroon van "genetisch voordeel" als de echte trials rapporteerden. In deze nep-trials leken mensen met een hoog genetisch risico een hazard ratio van 0,77 te hebben voor majeure vasculaire gebeurtenissen vergeleken met 0,95 voor mensen met een laag risico, puur vanwege de selectiebias. Dit gebeurde zelfs terwijl het medicijn in de simulatie voor iedereen exact hetzelfde werkte. De studie keek ook naar echte gegevens van meer dan 175.000 mensen uit het Helix Research Network en bijna 93.000 uit de UK Biobank. In deze grote groepen, waar mensen niet werden geselecteerd door strikte trialregels, was er geen bewijs dat genetisch risico de werking van statines veranderde. Maar wanneer de onderzoekers deze groepen kunstmatig beperkten om op de trialdeelnemers te lijken, verscheen het nep-"genetische voordeel" plotseling weer.

De implicaties van deze bevinding zijn aanzienlijk voor de toekomst van de gepersonaliseerde geneeskunde. De studie suggereert niet dat polygene risicoscores nutteloos zijn. Ze blijven krachtige instrumenten om te voorspellen wie waarschijnlijk ziek zal worden, wat helpt bij het plannen van trials om ervoor te zorgen dat er genoeg incidenten plaatsvinden om te bestuderen. De auteurs waarschuwen echter dat het gebruik van deze scores om te voorspellen wie het beste op een medicijn zal reageren, veel gevaarlijker is. Het schijnbare succes van het richten op hoogrisicopatiënten in eerdere trials kan een statistische fata morgana zijn geweest. Als nieuwe trials worden ontworpen op de aanname dat een hoog genetisch risico een beter resultaat garandeert, kunnen ze gebouwd zijn op een vals uitgangspunt. De onderzoekers concluderen dat wat lijkt op een biologische interactie tussen genen en medicijnen vaak niets meer is dan een bijproduct van hoe patiënten voor de studie worden gekozen. Voordat artsen met vertrouwen behandelingen kunnen voorschrijven op basis van genetische profielen, moeten zij eerst waarborgen dat de regels van het spel de uitkomst niet beïnvloeden.