Polygenic prediction of treatment response for precision medicine is vulnerable to collider bias

Immaginate un mondo in cui i medici possano guardare il vostro DNA e sapere esattamente quale farmaco sia più adatto a voi. Questa è la promessa della medicina di precisione, un campo che mira ad andare oltre l'approccio "taglia unica" alla cura della salute. Al centro di questa visione ci sono i punteggi di rischio poligenico, che sono essenzialmente un singolo numero calcolato a partire da migliaano di minuscole variazioni genetiche. Questo numero stima la probabilità che una persona sviluppi una malattia, come la cardiopatia, molto prima che compaia qualsiasi sintomo. Poiché questi punteggi possono prevedere il rischio con tanta efficacia, i ricercatori hanno iniziato a usarli per progettare studi clinici, sperando di trovare pazienti che siano geneticamente destinati a beneficiare maggiormente di un trattamento specifico. Se un farmaco facesse miracoli per le persone con un alto rischio genetico ma facesse poco per quelle con un basso rischio, sarebbe una scoperta enorme, permettendo ai medici di colpire le terapie con precisione chirurgica.

Tuttavia, un nuovo studio suggerisce che l'entusiasmo che circonda queste previsioni genetiche potrebbe basarsi su un'illusione statistica. I ricercatori, guidati da Matthew Tudball e colleghi, hanno indagato su un modello osservato in diversi grandi studi per farmaci che riducono il colesterolo. In questi studi, le persone con punteggi di rischio genetico più elevati per le malattie cardiache sembravano ottenere un beneficio significativamente maggiore dal farmaco rispetto a quelle con punteggi inferiori. Questo risultato era così convincente che sta attualmente guidando la progettazione di nuovi, costosi studi clinici volti a trattare solo il gruppo ad alto rischio. Gli autori di questo nuovo studio propongono che questa drammatica differenza di beneficio non sia una realtà biologica, ma un trucco dei numeri causato dal modo in cui gli studi hanno selezionato i loro partecipanti. Sostengono che le regole per l'ingresso nello studio abbiano creato un pregiudizio nascosto che ha fatto apparire il punteggio genetico come un predittore di successo, quando in realtà era solo un indicatore di altri fattori.

Per comprendere il problema, bisogna osservare come sono stati costruiti questi studi. Per garantire che gli studi fossero efficienti e sicuri, i ricercatori hanno stabilito regole rigide su chi potesse partecipare. Ad esempio, uno studio potrebbe accettare solo persone che hanno già una malattia cardiaca e che presentano ancora livelli elevati di colesterolo nonostante l'assunzione di farmaci. Nella popolazione generale, il rischio genetico di una persona per le malattie cardiache è indipendente dai suoi altri fattori di rischio, come il fumo o il diabete. Ma all'interno di uno studio con rigide regole di ingresso, questa indipendenza viene meno. Se una persona ha un basso rischio genetico, solitamente deve avere un carico pesante di altre cattive abitudini o condizioni per ammalarsi abbastanza da qualificarsi per lo studio. Al contrario, una persona con un alto rischio genetico potrebbe qualificarsi anche se avesse pochissimi altri fattori di rischio. Ciò crea una strana, artificiale relazione all'interno del gruppo dello studio: più alto è il rischio genetico, minore è il carico di altri fattori di rischio.

Questa relazione artificiale è il cuore del problema. I ricercatori hanno scoperto che gli altri fattori di rischio — come il fumo o il diabete — influenzano effettivamente il modo in cui una persona risponde al trattamento. Poiché le regole dello studio hanno forzato un legame tra genetica e questi altri fattori, il punteggio genetico ha iniziato ad agire come un sostituto di essi. Quando il gruppo ad alto rischio ha mostato risultati migliori, non era perché i loro geni rendessero il farmaco più efficace; era perché, per caso, avevano meno altri fattori di rischio che avrebbero potuto attenuare l'effetto del farmaco. Lo studio mostra che anche quando un farmaco viene assegnato casualmente, come avviene in un corretto studio clinico, questo pregiudizio di selezione può distorcere i risultati. La randomizzazione bilancia i gruppi di trattamento, ma non può annullare il pregiudizio introdotto dai criteri stessi usati per far entrare le persone nello studio.

Il team ha testato questa idea utilizzando simulazioni al computer. Hanno costruito un mondo virtuale in cui sapevano con certezza che il rischio genetico aveva zero effetti sul modo in cui il farmaco funzionava. Hanno poi applicato le stesse rigide regole di ingresso utilizzate negli studi reali. Il risultato è stato sorprendente: le simulazioni hanno prodotto esattamente lo stesso modello di "beneficio genetico" riportato dai veri studi. In questi studi fittizi, le persone con alto rischio genetico sembravano avere un rapporto di rischio (hazard ratio) di 0,77 per gli eventi vascolari maggiori rispetto a 0,95 per quelle con basso rischio, puramente a causa del pregiudizio di selezione. Questo accadeva anche se il farmaco funzionava esattamente allo stesso modo per tutti nella simulazione. Lo studio ha anche esaminato dati del mondo reale provenienti da oltre 175.000 persone della Helix Research Network e quasi 93.000 della UK Biobank. In questi grandi gruppi, dove le persone non erano selezionate da rigide regole di studio, non c'era evidenza che il rischio genetico cambiasse il modo in cui le statine funzionavano. Ma quando i ricercatori hanno artificialmente ristretto questi gruppi per farli assomigliare ai partecipanti agli studi, il falso "beneficio genetico" è riapparso improvvisamente.

Le implicazioni di questa scoperta sono significative per il futuro della medicina personalizzata. Lo studio non suggerisce che i punteggi di rischio poligenico siano inutili. Rimangono strumenti potenti per prevedere chi è probabile che si ammali, il che aiuta nella pianificazione degli studi per garantire che ci siano abbastanza eventi da studiare. Tuttavia, gli autori avvertono che usare questi punteggi per prevedere chi risponderà meglio a un farmaco è molto più pericoloso. Il successo apparente nel colpire i pazienti ad alto rischio nei passati studi potrebbe essere stato un miraggio statistico. Se i nuovi studi vengono progettati partendo dal presupposto che l'alto rischio genetico garantisca una migliore risposta, potrebbero essere costruiti su una falsa premessa. I ricercatori concludono che ciò che sembra un'interazione biologica tra geni e farmaci può spesso non essere altro che un effetto collaterale del modo in cui i pazienti vengono scelti. Prima che i medici possano prescrivere con fiducia i trattamenti basandosi sui profili genetici, devono prima assicurarsi che le regole del gioco non stiano truccando il risultato.