Polygenic prediction of treatment response for precision medicine is vulnerable to collider bias

Stellen Sie sich eine Welt vor, in der Ärzte in Ihre DNA schauen könnten und genau wüssten, welche Medizin bei Ihnen am besten wirkt. Dies ist das Versprechen der Präzisionsmedizin, einem Fachgebiet, das darauf abzielt, über den „Einheitsansatz“ in der Gesundheitsversorgung hinauszugehen. Zentral für diese Vision sind polygene Risiko-Scores, die im Wesentlichen eine einzige Zahl sind, die aus Tausenden von winzigen genetischen Variationen berechnet wird. Diese Zahl schätzt die Wahrscheinlichkeit einer Person ein, an einer Krankheit wie etwa einer Herzkrankheit zu erkranken, lange bevor erste Symptome auftreten. Da diese Scores das Risiko so gut vorhersagen können, haben Forscher begonnen, sie zur Gestaltung klinischer Studien zu verwenden, in der Hoffnung, Patienten zu finden, die genetisch bedingt am meisten von einer bestimmten Behandlung profitieren werden. Wenn ein Medikament bei Menschen mit einem hohen genetischen Risiko Wunder wirkt, bei Menschen mit einem niedrigen Risiko jedoch kaum Wirkung zeigt, wäre dies ein massiver Durchbruch, der es Ärzten ermöglichen würde, Therapien mit chirurgischer Präzision gezielt einzusetzen.

Ein neuer Bericht deutet jedoch darauf an, dass die Begeisterung über diese genetischen Vorhersagen auf einer statistischen Illusion beruhen könnte. Die Forscher unter der Leitung von Matthew Tudball und Kollegen untersuchten ein Muster, das in mehreren großen Studien für cholesterinsenkende Medikamente zu beobachten war. In diesen Studien schien es, dass Menschen mit höheren genetischen Risikoscores für Herzkrankheiten signifikant mehr Nutzen aus dem Medikament zogen als Menschen mit niedrigeren Scores. Dieser Befund war so überzeugend, dass er derzeit das Design neuer, teurer Studien antreibt, die darauf abzielen, nur die Hochrisikogruppe zu behandeln. Die Autoren dieser neuen Studie schlagen vor, dass dieser dramatische Unterschied im Nutzen keine biologische Realität ist, sondern ein Trick der Zahlen, verursacht durch die Art und Weise, wie die Teilnehmer der Studien ausgewählt wurden. Sie argumentieren, dass die Regeln für die Teilnahme an der Studie eine versteckte Verzerrung geschaffen haben, die den genetischen Score wie einen Prädiktor für den Erfolg aussehen ließen, obwohl er in Wirklichkeit nur ein Marker für andere Faktoren war.

Um das Problem zu verstehen, muss man betrachten, wie diese Studien aufgebaut wurden. Um sicherzustellen, dass die Studien effizient und sicher verlaufen, legten Forscher strenge Regeln fest, wer teilnehmen durfte. Beispielsweise akzeptiert eine Studie vielleicht nur Menschen, die bereits eine Herzkrankheit haben und trotz Medikamenteneinnahme immer noch einen hohen Cholesterinspiegel aufweisen. In der Allgemeinbevölkerung ist das genetische Risiko einer Person für eine Herzkrankheit unabhängig von ihren anderen Risikofaktoren, wie etwa Rauchen oder Diabetes. Aber innerhalb einer Studie mit strengen Einschlussregeln bricht diese Unabhängigkeit zusammen. Wenn eine Person ein niedriges genetisches Risiko hat, muss sie in der Regel eine hohe Last anderer schlechter Gewohnheiten oder Erkrankungen tragen, um krank genug zu sein, um für die Studie infrage zu kommen. Umgekehrt könnte eine Person mit einem hohen genetischen Risiko qualifiziert sein, selbst wenn sie nur sehr wenige andere Risikofaktoren aufweist. Dies schafft eine seltsame, künstliche Beziehung innerhalb der Studiengruppe: Je höher das genetische Risiko, desto geringer ist die Last anderer Risikofaktoren.

Diese künstliche Beziehung ist der Kern des Problems. Die Forscher fanden heraus, dass die anderen Risikofaktoren – wie Rauchen oder Diabetes – tatsächlich beeinflussen, wie gut eine Person auf eine Behandlung anspricht. Da die Studienregeln eine Verbindung zwischen Genetik und diesen anderen Faktoren erzwungen, begann der genetische Score, als Stellvertreter für diese zu fungieren. Als die Hochrisikogruppe bessere Ergebnisse zeigte, lag das nicht daran, dass ihre Gene die Wirkung des Medikaments verbesserten, sondern daran, dass sie zufällig weniger andere Risikofaktoren hatten, die die Wirkung des Medikaments hätten abschwächen können. Die Studie zeigt, dass selbst wenn ein Medikament zufällig zugeteilt wird, wie es in einer ordnungsgemäßen klinischen Studie der Fall ist, diese Selektionsverzerrung die Ergebnisse verzerren kann. Die Randomisierung gleicht die Behandlungsgruppen zwar aus, kann aber die Verzerrung nicht rückgängig machen, die durch die Kriterien eingeführt wurde, die überhaupt erst dazu führten, dass Menschen in die Studie aufgenommen wurden.

Das Team testete diese Idee mithilfe von Computersimulationen. Sie erschufen eine virtuelle Welt, in der sie mit Sicherheit wussten, dass das genetische Risiko keinerlei Einfluss auf die Wirksamkeit des Medikaments hatte. Dann wandten sie dieselben strengen Einschlussregeln an, die auch in den realen Studien verwendet wurden. Das Ergebnis war erschütternd: Die Simulationen erzeugten exakt dasselbe Muster eines „genetischen Nutzens“, das die realen Studien berichteten. In diesen fiktiven Studien schienen Menschen mit hohem genetischem Risiko eine Hazard Ratio von 0,77 für große vaskuläre Ereignisse aufzuweisen, verglichen mit 0,95 für jene mit niedrigem Risiko, rein aufgrund der Selektionsverzerrung. Dies geschah, obwohl das Medikament in der Simulation für alle exakt gleich wirkte. Die Studie untersuchte auch Realdaten von über 175.000 Menschen aus dem Helix Research Network und fast 93.000 aus der UK Biobank. In diesen großen Gruppen, in denen Menschen nicht durch strenge Studienregeln ausgewählt wurden, gab es keinen Hinweis darauf, dass das genetische Risiko die Wirkung von Statinen veränderte. Aber als die Forscher diese Gruppen künstlich einschränkten, um sie wie die Teilnehmer der Studien aussehen zu lassen, tauchte der „falsche genetische Nutzen“ plötzlich wieder auf.

Die Auswirkungen dieser Erkenntnis sind bedeutend für die Zukunft der personalisierten Medizin. Die Studie legt nicht nahe, dass polygene Risiko-Scores nutzlos sind. Sie bleiben mächtige Werkzeuge, um vorherzusagen, wer wahrscheinlich krank wird, was bei der Planung von Studien hilft, um sicherzustellen, dass genügend Ereignisse eintreten, die untersucht werden können. Die Autoren warnen jedoch davor, dass die Verwendung dieser Scores, um vorherzusagen, wer am besten auf ein Medikament anspricht, weitaus gefährlicher ist. Der scheinbare Erfolg der gezielten Behandlung von Hochrisikopatienten in vergangenen Studien könnte eine statistische Mirage gewesen sein. Wenn neue Studien auf der Annahme konzipiert werden, dass ein hohes genetisches Risiko eine bessere Reaktion garantiert, könnten sie auf einer falschen Prämisse aufgebaut sein. Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass das, was wie eine biologische Interaktion zwischen Genen und Medikamenten aussieht, oft nichts weiter als ein Nebeneffekt der Art und Weise ist, wie Patienten für die Studie ausgewählt wurden. Bevor Ärzte Behandlungen basierend auf genetischen Profilen sicher verschreiben können, müssen sie zuerst sicherstellen, dass die Regeln des Spiels das Ergebnis nicht manipulieren.