Polygenic prediction of treatment response for precision medicine is vulnerable to collider bias

의사들이 당신의 DNA를 보고 어떤 약이 당신에게 가장 잘 맞을지 정확히 알 수 있는 세상을 상상해 보십시오. 이것은 의료 분야의 '일률적인(one-size-fits-all)' 접근 방식을 넘어서고자 하는 정밀 의료(precision medicine)의 약속입니다. 이 비전의 중심에는 수천 개의 미세한 유전적 변이로부터 계산된 하나의 숫자, 즉 다유전자 위험 점수(polygenic risk scores)가 있습니다. 이 숫자는 증상이 나타나기 훨씬 전부터 심장병과 같은 질병이 발생할 가능성을 추정합니다. 이러한 점수가 위험을 매우 잘 예측할 수 있기 때문에, 연구자들은 특정 치료법으로부터 가장 큰 혜t을 얻을 유전적 운명을 타고난 환자들을 찾아내어 임상 시험을 설계하는 데 이 점수를 사용하기 시작했습니다. 만약 어떤 약이 유전적 위험이 높은 사람들에게는 놀라운 효과를 보이지만 위험이 낮은 사람들에게는 거의 효과가 없다면, 이는 의사가 외과적 정밀도로 치료를 목표할 수 있게 하는 거대한 돌파구가 될 것입니다.

하지만 새로운 연구는 이러한 유전적 예측에 대한 기대가 통계적 착시에 기반하고 있을 수도 있다고 시사합니다. 매튜 터들(Matthew Tudball)과 동료들이 이끄는 연구진은 콜레스테롤 저하제에 대한 여러 주요 임상 시험에서 관찰된 패턴을 조사했습니다. 이 시험들에서 심장병에 대한 유전적 위험 점수가 높은 사람들은 낮은 점수를 가진 사람들보다 약물로부터 유의미하게 더 많은 이득을 얻는 것처럼 보였습니다. 이 발견은 매우 설득력이 있어서, 현재 고위험군만을 대상으로 치료하기 위한 목적의 새로운 비용이 많이 드는 임상 시험을 설계하는 데 동력이 되고 있습니다. 이 새로운 연구의 저자들은 이 극적인 이득의 차이가 생물학적 실체가 아니라, 참가자를 선정하는 방식에 의해 발생한 숫자의 속임수라고 제안합니다. 그들은 시험에 참여할 규칙이 유전적 점수를 성공의 예측 인자가 아닌 다른 요인들의 표식으로 보이게 만든 숨겨진 편향을 만들어냈다고 주장합니다.

이 문제를 이해하려면 이러한 임상 시험이 어떻게 구축되었는지 살펴보아야 합니다. 연구를 효율적이고 안전하게 만들기 위해, 연구자들은 누가 참여할 수 있는지에 대한 엄격한 규칙을 설정했습니다. 예를 들어, 어떤 시험은 이미 심장병을 앓고 있으면서 약물을 복용함에도 불구하고 여전히 콜레스테롤 수치가 높은 사람들만을 수용할 수 있습니다. 일반 인구에서 심장병에 대한 개인의 유전적 위험은 흡연이나 당뇨병과 같은 다른 위험 요인들과 독립적입니다. 하지만 엄격한 진입 규칙이 있는 임상 시험 내부에서는 이러한 독립성이 깨집니다. 유전적 위험이 낮은 사람은 질병에 걸려 시험 자격을 갖출 만큼 충분히 아프기 위해서 보통 흡연이나 당뇨와 같은 무거운 다른 나쁜 습관이나 질환을 동반해야 합니다. 반대로, 유전적 위험이 높은 사람은 다른 위험 요인이 거의 없더라도 자격을 갖출 수 있습니다. 이는 임상 시험 집단 내에 기묘하고 인위적인 관계를 만듭니다. 즉, 유전적 위험이 높을수록 다른 위험 요인의 부담은 낮아지는 것입니다.

이 인위적인 관계가 문제의 핵심입니다. 연구진은 흡연이나 당뇨와 같은 다른 위험 요인들이 실제로 사람이 치료에 어떻게 반응하는지를 변화시킨다는 것을 발견했습니다. 임상 시험의 규칙이 유전과 이러한 다른 요인들 사이에 연결 고리를 강제했기 때문에, 유전적 점수는 이들을 대신하는 대리인 역할을 하기 시작했습니다. 고위험군이 더 나은 결과를 보였을 때, 그것은 그들의 유전자가 약물을 더 잘 작동하게 만들었기 때문이 아니라, 그들이 약물의 효과를 약화시킬 수 있는 다른 위험 요인을 우연히 더 적게 가지고 있었기 때문이었습니다. 이 연구는 적절한 임상 시험에서처럼 약물이 무작위로 배정되더라도, 이러한 선택 편향이 결과를 왜곡할 수 있음을 보여줍니다. 무작위 배정은 치료 그룹 간의 균형을 맞추지만, 사람들을 연구에 참여시키기 위해 사용된 바로 그 기준에 의해 도입된 편향을 되돌릴 수는 없습니다.

연구팀은 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여 이 아이디어를 테스트했습니다. 그들은 유전적 위험이 약물의 효과에 미치는 영향이 사실상 제로(0)인 가상의 세계를 구축했습니다. 그런 다음 실제 임상 시험에서 사용된 것과 동일한 엄격한 진입 규칙을 적용했습니다. 결과는 놀라웠습니다: 시뮬레이션은 실제 임상 시험이 보고했던 것과 똑같은 패턴의 '유전적 이득'을 생성했습니다. 이 가짜 시험에서는 유전적 위험이 높은 사람들이 순전히 선택 편향 때문에 저위험군(0.95)에 비해 주요 혈관 사건에 대한 위험비(hazard ratio)가 0.77로 나타났습니다. 이는 약물이 시뮬레이션 내의 모든 사람에게 똑같이 작용했음에도 불구하고 발생한 일이었습니다. 또한 연구진은 175,000명 이상의 헬릭스 연구 네트워크(Helix Research Network)와 약 93,000명의 영국 바이오뱅크(UK Biobank)의 실제 데이터를 조사했습니다. 엄격한 시험 규칙에 의해 선택되지 않은 이 대규모 집단에서는 유전적 위험이 스타틴(statin)의 효과를 변화시킨다는 증거가 없었습니다. 그러나 연구진이 이들을 실제 시험 참가자들처럼 보이도록 인위적으로 제한하자, 가짜 '유전적 이득'이 다시 나타났습니다.

이 발견의 함의는 정밀 의료의 미래에 있어 매우 중요합니다. 이 연구는 다유전자 위험 점수가 쓸모없다고 주장하는 것이 아닙니다. 이 점수들은 누가 병에 걸릴 가능성이 높은지 예측하는 강력한 도구로 남아 있으며, 이는 연구를 계획할 때 충분한 사건(event)이 발생하도록 돕습니다. 그러나 저자들은 이 점수를 사용하여 누가 약물에 가장 잘 반응할지를 예측하는 것은 훨씬 더 위험하다고 경고합니다. 고위험 환자를 타겟팅하는 것에 대한 과거 임상 시험의 성공적인 모습은 통계적 신기루였을 수 있습니다. 만약 새로운 임상 시험이 높은 유전적 위험이 더 나은 반응을 보장한다는 가정하에 설계된다면, 그것들은 잘못된 전제 위에 세워질 수 있습니다. 연구진은 유전자와 약물 사이의 생물학적 상호작용처럼 보이는 것이 종종 환자를 선정하는 방식의 부작용에 불과할 수 있다고 결론짓습니다. 의사들이 유전적 프로필에 근거하여 확신을 가지고 치료법을 처방하기 전에, 그들은 먼저 게임의 규칙이 결과를 조작하고 있지는 않은지 반드시 확인해야 합니다.