Polygenic prediction of treatment response for precision medicine is vulnerable to collider bias

Imaginez un monde où les médecins pourraient examiner votre ADN et savoir exactement quel médicament serait le plus efficace pour vous. C'est la promesse de la médecine de précision, un domaine qui vise à dépasser l'approche « taille unique » en matière de soins de santé. Au cœur de cette vision se trouvent les scores de risque polygénique, qui sont essentiellement un chiffre unique calculé à partir de milliers de minuscules variations génétiques. Ce chiffre estime la probabilité qu'une personne développe une maladie, comme une maladie cardiaque, bien avant l'apparition des premiers symptômes. Parce que ces scores peuvent prédire le risque avec autant d'efficacité, les chercheurs ont commencé à les utiliser pour concevoir des essais cliniques, espérant trouver des patients qui sont génétiquement destinés à bénéficier le plus d'un traitement spécifique. Si un médicament fait des miracles pour les personnes ayant un risque génétique élevé mais ne fait que peu de choses pour celles ayant un risque faible, ce serait une percée massive, permettant aux médecins de cibler les thérapies avec une précision chirurgicale.

Cependant, une nouvelle étude suggère que l'enthousiasme entourant ces prédictions génétiques pourrait être basé sur une illusion statistique. Les chercheurs, dirigés par Matthew Tudball et ses collègues, ont étudié un schéma observé dans plusieurs essais majeurs pour des médicaments abaissant le cholestérol. Dans ces essais, les personnes présentant des scores de risque génétique plus élevés pour les maladies cardiaques semblaient bénéficier de manière significative davantage du médicament que celles ayant des scores plus faibles. Cette découverte était si convaincante qu'elle est actuellement à l'origine de la conception de nouveaux essais coûteux destinés à traiter uniquement le groupe à haut risque. Les auteurs de cette nouvelle étude proposent que cette différence spectaculaire de bénéfice n'est pas une réalité biologique, mais un tour de passe-passe des chiffres causé par la manière dont les essais ont sélectionné leurs participants. Ils soutiennent que les règles d'entrée dans l'essai ont créé un biais caché qui a fait passer le score génétique pour un prédicteur de succès alors qu'il n'était en fait qu'un marqueur d'autres facteurs.

Pour comprendre le problème, il faut examiner comment ces essais ont été construits. Pour garantir l'efficacité et la sécurité des études, les chercheurs ont établi des règles strictes pour déterminer qui pouvait participer. Par exemple, un essai pourrait n'accepter que des personnes souffrant déjà de maladies cardiaques et présentant toujours un taux de cholestérol élevé malgré la prise de médicaments. Dans la population générale, le risque génétique d'une personne pour une maladie cardiaque est indépendant de ses autres facteurs de risque, tels que le tabagisme ou le diabète. Mais à l'intérieur d'un essai avec des règles d'entrée strictes, cette indépendance s'effondre. Si une personne présente un risque génétique faible, elle doit généralement présenter un fardeau important d'autres mauvaises habitudes ou conditions pour être assez malade afin de se qualifier pour l'essai. Inversement, une personne ayant un risque génétique élevé peut se qualifier même si elle possède très peu d'autres facteurs de risque. Cela crée une relation étrange et artificielle au sein du groupe d'essai : plus le risque génétique est élevé, plus le fardeau des autres facteurs de risque est faible.

Cette relation artificielle est au cœur du problème. Les chercheurs ont découvert que les autres facteurs de risque — comme le tabagisme ou le diabète — modifient réellement la manière dont une personne répond au traitement. Parce que les règles de l'essai ont imposé un lien entre la génétique et ces autres facteurs, le score génétique a commencé à servir de substitut à ces derniers. Lorsque le groupe à haut risque a montré de meilleurs résultats, ce n'était pas parce que leurs gènes rendaient le médicament plus efficace, mais parce qu'ils avaient tendance à avoir moins d'autres facteurs de risque susceptibles d'émousser l'effet du médicament. L'étude montre que même lorsqu'un médicament est assigné de manière aléatoire, comme c'est le cas dans un véritable essai clinique, ce biais de sélection peut fausser les résultats. La randomisation équilibre les groupes de traitement, mais elle ne peut pas annuler le biais introduit par les critères mêmes utilisés pour laisser les gens entrer dans l'étude.

L'équipe a testé cette idée à l'aide de simulations informatiques. Ils ont construit un monde virtuel où ils savaient avec certitude que le risque génétique n'avait aucun effet sur la manière dont le médicament fonctionnait. Ils ont ensuite appliqué les mêmes règles d'entrée strictes utilisées dans les essais réels. Le résultat fut saisissant : les simulations ont produit exactement le même schéma de « bénéfice génétique » que les essais réels. Dans ces faux essais, les personnes ayant un risque génétique élevé semblaient présenter un hazard ratio de 0,77 pour les événements vasculaires majeurs contre 0,95 pour celles ayant un risque faible, uniquement à cause du biais de sélection. Cela se produisait même si le médicament fonctionnait de la même manière pour tout le monde dans la simulation. L'étude a également examiné des données réelles provenant de plus de 175 000 personnes du réseau de recherche Helix et de près de 93 000 personnes de l'UK Biobank. Dans ces grands groupes, où les personnes n'étaient pas sélectionnées par des règles d'essai strictes, il n'y avait aucune preuve que le risque génétique modifiait l'efficacité des statines. Mais lorsque les chercheurs ont artificiellement restreint ces groupes pour qu'ils ressemblent aux participants des essais, le faux « bénéfice génétique » est soudainement réapparu.

Les implications de cette découverte sont significatives pour l'avenir de la médecine personnalisée. L'étude ne suggère pas que les scores de risque polygénique sont inutiles. Ils restent des outils puissants pour prédire qui est susceptible de tomber malade, ce qui aide à la planification des essais pour garantir qu'un nombre suffisant de personnes subissent des événements à étudier. Cependant, les auteurs avertissent que l'utilisation de ces scores pour prédire qui répondra le mieux à un médicament est bien plus dangereuse. Le succès apparent du ciblage des patients à haut risque dans les essais passés pourrait être un mirage statistique. Si de nouveaux essais sont conçus sur la base de l'hypothèse que le risque génétique élevé garantit une meilleure réponse, ils pourraient être bâtis sur une prémisse erronée. Les chercheurs concluent que ce qui ressemble à une interaction biologique entre les gènes et les médicaments peut souvent n'être rien de plus qu'un effet secondaire de la manière dont les patients sont choisis pour l'étude. Avant que les médecins ne puissent prescrire des traitements en toute confiance basés sur des profils génétiques, ils doivent d'abord s'assurer que les règles du jeu ne sont pas en train de truquer le résultat.