First Reported Live Birth Following ICSI in a Man with Combined Complete AZFb and AZFc Y-Chromosome Microdeletions and 45,X/46,XY Mosaicism

ملخص تقني: أول ولادة حية مُبلغ عنها بعد الحقن المجهري (ICCI) لرجل يعاني من حذف ميكروي كامل في مناطق AZFb وAZFc على الكروموسوم Y مع حالة خليط (Mosaicism) من النمط النووي 45,X/46,XY

بيان المشكلة
تعد عمليات الحذف الميكروي للكروموسوم Y ثاني أكثر الأسباب الجينية شيوعاً لعقم الرجال، تلي متلازمة كلاینفلتر. وتحديداً، يرتبط الحذف الكامل لمنطقة عامل فقر الدم المفرط بـ (AZFb) كلاسيكياً بتوقف الانقسام المنصف عند مرحلة الخلايا المنوية الأولية. وتشير الإرشادات الدولية المنشورة والأدبيات الحالية إلى سوء استشراف طبي (Prognosis) شديد فيما يتعلق باستعادة الحيوانات المنوية في حالات حذف AZFb الكامل، مما يؤدي غالباً إلى عدم وجود حيوانات منوية غير انسدادي. وبناءً على ذلك، لا يُنصح عادةً بالاستخراج الجراحي للحيوانات المنوية، ويُعد استخدام الحيوانات المنوية من متبرع هو التوصية القياسية لبناء الأسرة. تتناول هذه الحالة سيناريو سريري فريد: مريض ذكر ثبتت إصابته بحذف ميكروي كامل في منطقتي AZFb وAZFc بالتزامن مع نمط نووي خليط 45,X/46,XY (متلازمة تورنر الخليطة)، وهو ملف جيني يُعت de يعتبر تقليدياً غير متوافق مع الأبوة البيولوجية عبر الحيوانات المنوية الملقحة.

المنهجية
تُبلغ الدراسة عن حالة إدارة استرجاعية لحالة طبية لرجل يبلغ من العمر 32 عاماً وشريكته البالغة من العمر 34 عاماً، واللذين يعانيان من عقم أولي لمدة عامين. تم توجيه استراتيجية الإدارة من قبل فريق متعدد التخصصات (MDT) يضم اختصاصيي الطب التناسلي، وجراحي المسالك البولية، واختصاصيي الغدد الصماء، والمستشارين الجينيين، وكبار أخصائيي الأجنة.

• التقييم الجيني والسريري: أظهر الشريك الذكر نقصاً شديداً في عدد الحيوانات المنوية (Oligozoospermia)، وخللاً وظيفياً أولياً في الخصية (انخفاض التستوستيرون، ارتفاع FSH)، وانخفاض حجم الخصيتين. وأكد الاختبار الجيني وجود حذف ميكروي كامل في AZFb وAZFc مع نمط نووي خليط 45,X/46,XY. أما الشريكة، فقد كانت تتمتع باحتياطي مبيضي مرتفع (AMH 48.2 pmol/L) وسمات متلازمة المبيض متعدد الكيسات الأيضية (PMOS).
• بروتوكول العلاج: خضع الزوجان لعملية حقن مجهري (ICCS) باستخدام حيوانات منوية ملقحة طازجة. ونظراً للمخاطر العالية للإصابة بمتلازمة فرط تحفيز المبيض (OHSS) وندرة الحيوانات المنوية، تم اعتماد استراتيجية "التجميد الكلي" (Freeze-all) في البداية.
• الاستراتيجية المختبرية: نظراً للندرة الشديدة للحيوانات المنوية القابلة للحياة (حيث يتطلب الأمر غالباً وجود اثنين من أخصائيي الأجنة للبحث لساعات للعثور على أعداد كافية)، طبق الفريق متعدد التخصصات بروتوكولاً مخصصاً لتدفئة البويضات. فبدلاً من إذابة جميع البويضات المجمدة (Vitrified oocytes) في وقت واحد، تم مطابقة عدد البويضات التي يتم تدفئتها بدقة مع عدد الحيوانات المنوية القابلة للحياة التي تم تحديدها في يوم العلاج. هدف ذلك إلى تقليل هدر البويضات خلال الدورات التي تغيب فيها الحيوانات المنوية.
• المشورة: تم تقديم مشورة جينية شاملة بشأن خطر انتقال حذف الكروموسوم Y بنسبة 100% إلى الذكور (مما يتنبأ بعقم مستقبلي) والمخاطر النظرية المرتبطة بالنمط النووي الخليط.

النتائج الرئيسية

• الدورة الأولية: أسفر تحفيز المبيض عن 30 بويضة (27 ناضجة). وبعد معالجة مختبرية مكثفة، تم تحديد تسعة حيوانات منوية متحركة فقط. تم حقن تسع بويضات، مما أدى إلى تخصيب طبيعي في بويضتين؛ ومع ذلك، لم تتكون أي أجنة كيسية (Blastocysts) قابلة للحياة.
• الدورات اللاحقة:
  • تم إلغاء دورة لاحقة لتدفئة البويضات المجمدة لأن لم يتم العثود على حيوانات منوية قابلة للحياة في السائل المنوي في اليوم المحدد.
  • استمرت دورة لاحقاً بعد استعادة حيوانات منوية قابلة للحياة بشكل نادر. تم تدفئة وعشر بويضات مجمدة وحقنها، مما أدى إلى تخصيب أربع بويضات بشكل طبيعي.
• النتيجة: تم نقل كيسة مبكرة (Early blastocyst) ومرحلة مورولا جزئية (Partial morula)، مما نتج عنه حمل فردي غير معقد. وُلدت طفلة سليمة في نهاية مدة الحمل، بوزن 3,856 جراماً.
• الإدارة بعد العلاج: نُصح الزوجان بمتابعة دورات تدفئة البويضات طالما ظلت الحيوانات المنوية القابلة للحياة متاحة، بدلاً من تأخير العلاج، وذلك بسبب الطبيعة غير المتوقعة لعملية تكوين الحيوانات المنوية وخطر التقدم إلى حالة انعدام الحيوانات المنوية الكاملة. كما تم تأجيل العلاج التعويضي بالتستوستيرون حتى اكتمال التخطيط العائلي.

المساهمات الرئيسية

1. أول ولادة حية مُبلغ عنها: حسب علم المؤلفين، هذه هي أول ولادة حية ناجحة يتم تحقيقها باستخدام حيوانات منوية ملقحة من رجل ثبتت إصابته بحذف ميكروي كامل في AZFb وAZFc بالتزامن مع نمط نووي خليط 45,X/46,XY.
2. التحقق من بقايا تكوين الحيوانات المنوية: تُظهر الحالة أنه رغم الملف الجيني المرتبط تقليدياً بتوقف الانقسام وتكون انعدام الحيوانات المنوية، قد يحتفظ بعض الأفراد ببقايا كافية من تكوين الحيوانات المنوية لإنتاج حيوانات منوية ملقحة نادرة وقابلة للحياة.
3. الابتكار التشغيلي: تسلط الورقة الضوء على استراتيجية إدارة مختبرية محددة — وهي مطابقة إذابة البويضات مع توافر الحيوانات المنوية اليومي — والتي ثبت أنها كانت حاسمة في إدارة خطر هدر البويضات المرتفع في سياق استعادة الحيوانات المنوية غير المتوقعة.
4. النهج متعدد التخصصات: يُعزى النجاح إلى نهج الفريق متعدد التخصصات الذي وازن بين التوقعات الواقعية للتنبؤ الطبي وبين التخطيط الفردي للعلاج، بما في ذلك المشورة الجينية المعقدة وبروتوكولات المختبر المرنة.

الأهمية والادعاءات
يزعم المؤلفون أن هذا التقرير يوسع فهمنا الحالي للإمكانات التناسلية المرتبطة بحذف AZFb وAZFc الكامل. وبينما صرحوا صراحةً بأن هذه النتيجة الاستثنائية يجب ألا تغير الإرشادات السريرية الحالية أو المشورة العامة المتعلقة بسوء التنبؤ الطبي لحالات حذف AZFb الكامل، إلا أن الحالة تعمل كإثبات للمفهوم (Proof of concept). فهي تشير إلى أنه في حالات مختارة بعناية ممن لديهم بقايا مثبتة لتكوين الحيوانات المنوية، يمكن تحقيق الأبوة البيولوجية. وتؤكد الورقة أن النجاح في مثل هذه الحالات النادرة لا يعتمد فقط على وجود حيوانات منوية قابلة للحياة، بل أيضاً على التقنيات المختبرية الدقيقة، والتخطيط المرن للعلاج، والتعاون الوثيق بين التخصصات. ويحافظ المؤلفون على نبرة متواضعة، مشيرين إلى أنه بينما تقدم هذه الحالة أملاً، إلا أنها تظل حالة استثنائية وليست معياراً جديداً للرعاية العامة للمجتمع الذي يعاني من تشخيصات جينية مماثلة.