First Reported Live Birth Following ICSI in a Man with Combined Complete AZFb and AZFc Y-Chromosome Microdeletions and 45,X/46,XY Mosaicism

Technisches Resümee: Erste berichtete Lebendgeburt nach ICSI bei einem Mann mit kombinierten vollständigen AZFb- und AZFc-Mikrodeletionen des Y-Chromosoms und 45,X/46,XY-Mosaikismus

Problemstellung
Y-Chromosom-Mikrodeletionen sind die zweithäufigste genetische Ursache für männliche Infertilität nach dem Klinefelter-Syndrom. Insbesondere vollständige Deletionen der Azoospermia-Faktor-b-Region (AZFb) sind klassischerweise mit einem meiotischen Arrest im Stadium der primären Spermatocyte assoziiert. Aktuelle internationale Leitlinien und veröffentlichte Literatur deuten auf eine extrem schlechte Prognose für den Spermienerhalt bei Männern mit vollständigen AZFb-Deletionen hin, was häufig zu nicht-obstruktiver Azoospermie führt. Folglich wird eine chirurgische Spermienretriektion im Allgemeinen nicht empfohlen, und Spendersperma ist die Standardempfehlung für die Familienplanung. Dieser Fall adressiert ein einzigartiges klinisches Szenario: einen männlichen Patienten mit einer bestätigten vollständigen AZFb- und AZFc-Mikrodeletion in Verbindung mit einem 45,X/46,XY-Karyotyp-Mosaik (Mosaik-Turner-Syndrom), einem genetischen Profil, das traditionell als inkompatibel mit biologischer Vaterschaft durch ejakuliertes Sperma gilt.

Methodik
Die Studie berichtet über ein retrospektives Fallmanagement eines 32-jährigen Mannes und seiner 34-jährigen Partnerin, die unter primärer Infertilität seit zwei Jahren leiden. Die Managementstrategie wurde von einem multidisziplinären Team (MDT) getragen, bestehend aus Spezialisten für Reproduktionsmedizin, urologischen Chirurgen, Endokrinologen, genetischen Beratern und erfahrenen Embryologen.

• Genetische und klinische Beurteilung: Der männliche Partner zeigte schwere Oligozoospermie, primäre Testisfunktionsstörung (niedriges Testosteron, erhöhtes FSH) und reduzierte Testikelvolumina. Genetische Tests bestätigten eine vollständige AZFb/AZFc-Mikrodeletion sowie einen 45,X/46,XY-Mosaikismus. Die weibliche Partnerin wies eine hohe Ovarialreserve (AMH 48,2 pmol/L) und Merkmale des polyzystischen Ovarsyndroms (PCOS) auf.
• Behandlungsprotokoll: Das Paar unterzog sich einer intrazellulären Spermieninjektion (ICSI) unter Verwendung von frisch ejakuliertem Sperma. Aufgrund des hohen Risikos eines Ovariellen Überstimulationssyndroms (OHSS) und der geringen Spermienmenge wurde initial eine „Freeze-All“-Strategie angewandt.
• Laborstrategie: Angesichts der extrem geringen Anzahl lebensfähiger Spermien (oft waren zwei Embryologen erforderlich, die stundenlang suchten, um eine ausreichende Anzahl zu finden) implementierte das MDT ein maßgeschneidertes Protokoll zum Auftauen von Oozyten. Anstatt alle vitrifizierten Oozyten gleichzeitig aufzutauen, wurde die Anzahl der aufgetauten Oozyten strikt an die Anzahl der am Tag der Behandlung identifizierten lebensfähigen Spermien angepasst. Dies zielte darauf ab, den Verlust von Oozyten während der Zyklen zu minimieren, in denen kein Sperma vorhanden war.
• Beratung: Es erfolgte eine umfassende genetische Beratung bezüglich des 100%igen Übertragungsrisikos der Y-Chromosom-Mikrodeletion auf männliche Nachkommen (was eine zukünftige Unfruchtbarkeit vorhersagt) sowie der theoretischen Risiken, die mit dem Mosaik-Karyotyp verbunden sind.

Wichtigste Ergebnisse

• Initialer Zyklus: Die ovarielle Stimulation ergab 30 Oozyten (27 reife). Nach umfangreicherem Laborprozess wurden nur neun motile Spermien identifiziert. Neun Oozyten wurden injiziert, was zu zwei normalen Befruchtungen führte; es bildeten sich jedoch keine lebensfähigen Blastozysten.
• Nachfolgende Zyklen:
  • Ein Zyklus zum Auftauen gefrorener Oozyten wurde abgebrochen, da am geplanten Tag des Ejakulats keine lebensfähigen Spermien gefunden wurden.
  • Ein nachfolgender Zyklus wurde durchgeführt, nachdem seltene lebensfähige Spermien gewonnen werden konnten. Zehn vitrifizierte Oozyten wurden aufgetaut und injiziert. Vier Oozyten befruchteten sich normal.
• Ergebnis: Ein früher Blastozystentransfer und ein partieller Morula-Transfer führten zu einer unkomplizierten Einlingsschwangerschaft. Ein gesundes weibliches Kind wurde termingerecht mit einem Geburtsgewicht von 3.856 g entbunden.
• Post-Treatment-Management: Dem Paar wurde geraten, weitere Zyklen zum Auftauen von Oozyten anzustreben, solange lebensfähige Spermien verfügbar waren, anstatt die Behandlung aufzuschieben, aufgrund der unvorhersehbaren Natur der Spermatogenese und des Risikos eines Übergangs in eine vollständige Azoospermie. Eine Testosteronersatztherapie wurde bis zum Abschluss der Familienplanung aufgeschoben.

Wesentliche Beiträge

1. Erste berichtete Lebendgeburt: Nach Kenntnisstand der Autoren ist dies die erste berichtete erfolgreiche Lebendgeburt, die unter Verwendung von ejakuliertem Sperma eines Mannes mit einer bestätigten vollständigen AZFb- und AZFc-Mikrodeletion in Verbindung mit einem 45,X/46,XY-Mosaik-Karyotyp erzielt wurde.
2. Validierung residualer Spermatogenese: Der Fall zeigt, dass trotz eines genetischen Profils, das traditionell mit Reifungsarrest und Azoospermie assoziiert ist, einige Individuen eine ausreichende residuale Spermatogenese beibehalten können, um seltene, lebensfähige ejakulierte Spermien zu produzieren.
3. Operationale Innovation: Die Arbeit hebt eine spezifische Labormanagementstrategie hervor – die Abstimmung des Auftauens von Oozyten auf die tägliche Spermienverfügbarkeit –, die entscheidend war, um das hohe Risiko des Oozytenverlusts im Kontext der unvorhersehbaren Spermiengewinnung zu bewältigen.
4. Multidisziplinärer Ansatz: Der erfolgreiche Ausgang wird einem kollaborativen MDT-Ansatz zugeschrieben, der realistische prognostische Erwartungen mit individualisierter Behandlungsplanung, einschließlich komplexer genetischer Beratung und flexibler Laborprotokolle, in Einklang brachte.

Bedeutung und Ansprüche
Die Autoren behaupten, dass dieser Bericht das aktuelle Verständnis des reproduktiven Potenzials im Zusammenhang mit vollständigen AZFb- und AZFc-Mikrodeletionen erweitert. Obwohl sie explizit feststellen, dass dieses außergewöhnliche Ergebnis die aktuellen klinischen Leitlinien oder die allgemeine Beratung bezüglich der schlechten Prognose bei vollständigen AZFb-Deletionen nicht verändern sollte, dient der Fall als Proof-of-Concept. Er legt nahe, dass bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit nachweisbarer residualer Spermatogenese eine biologische Vaterschaft erreichbar sein kann. Die Arbeit betont, dass erfolgreiche Ergebnisse in solchen seltenen Fällen nicht nur vom Vorhandensein lebensfähiger Spermien abhängen, sondern auch von akribischen Labortechniken, flexibler Behandlungsplanung und enger multidisziplinärer Zusammenarbeit. Die Autoren wahren einen bescheidenen Ton und merken an, dass dieser Fall zwar Hoffnung bietet, aber eher ein Ausreißer als ein neuer Standard der Versorgung für die breitere Bevölkerung mit ähnlichen genetischen Diagnosen ist.