First Reported Live Birth Following ICSI in a Man with Combined Complete AZFb and AZFc Y-Chromosome Microdeletions and 45,X/46,XY Mosaicism

Resumo Técnico: Primeiro Nascimento Vivo Relatado Após ICSI em um Homem com Microdeleções do Cromossomo Y AZFb e AZFc Completas Combinadas e Mosaicismo 45,X/46,XY

Definição do Problema
As microdeleções do cromossomo Y são a segunda causa genética mais comum de infertilidade masculina, segupondo ao síndrome de Klinefelter. Especificamente, as deleções completas da região do fator de azoospermia b (AZFb) estão classicamente associadas à parada meiótica no estágio de espermatócito primário. As diretrizes internacionais atuais e a literatura publicada indicam um prognóstico extremamente ruim para a recuperação de espermatozoides em homens com deleções completas de AZFb, resultando frequentemente em azoospermia não obstrutiva. Consequentemente, a recuperação cirúrgica de espermatozoides é geralmente não recomendada, sendo o esperma de doador a recomendação padrão para a constituição familiar. Este caso aborda um cenário clínico único: um paciente masculino que apresenta uma microdeleção completa de AZFb e AZFc confirmada, coexistindo com um cariótipo mosaico 45,X/46,XY (síndrome de Turner mosaico), um perfil genético tradicionalmente considerado incompatível com a paternidade biológica via esperma ejaculado.

Metodologia
O estudo relata o manejo retrospectivo de caso de um homem de 32 anos e sua parceira de 34 anos, apresentando dois anos de infertilidade primária. A estratégia de manejo foi conduzida por uma equipe multidisciplinar (MDT) composta por especialistas em medicina reprodutiva, cirurgiões urológicos, endocrinologistas, conselheiros genéticos e embriologistas seniores.

• Avaliação Genética e Clínica: O parceiro masculino exibiu oligozoospermia severa, disfunção testicular primária (testosterona baixa, FSH elevado) e volumes testiculares reduzidos. Testes genéticos confirmaram uma microdeleção completa de AZFb/AZFc e mosaicismo 45,X/46,XY. A parceira feminina apresentva uma alta reserva ovariana (AMH 48,2 pmol/L) e características de síndrome ovariana metabólica poliquística (SOPM).
• Protocolo de Tratamento: O casal foi submetido à Injeção Intracitoplasmática de Espermatozoides (ICSI) utilizando esperma ejaculado fresco. Devido ao alto risco de síndrome de hiperestimulação ovariana (SHE) e à escassez de espermatozoides, uma estratégia de "congelamento total" (freeze-all) foi adotada inicialmente.
• Estratégia Laboratorial: Dada a extrema escassez de espermatozoides viáveis (frequentmente exigindo dois embriologistas para buscar durante horas para encontrar números suficientes), a MDT implementou um protocolo de aquecimento de oócitos personalizado. Em vez de descongelar todos os oócitos vitrificados simultaneamente, o número de oócitos aquecidos foi estritamente correspondido ao número de espermatozoides viáveis identificados no dia do tratamento. Isso visou minimizar o desperdício de oócitos durante ciclos nos quais os espermatozoides estavam ausentes.
• Aconselhamento: Foi fornecido aconselhamento genético abrangente sobre o risco de transmissão de 100% da microdeleção do cromossomo Y para a prole masculina (prevendo infertilidade futura) e os riscos teóricos associados ao cariótipo mosaico.

Resultos Principais

• Ciclo Inicial: A estimulação ovariana rendeu 30 oócitos (27 maduros). Após processamento laboratorial extensivo, apenas nove espermatozoides móveis foram identificados. Nove oócitos foram injetados, resultando em duas fertilizações normais; no entanto, nenhum blastocisto viável foi formado.
• Ciclos Subsequentes:
  • Um ciclo de aquecimento de oócitos congelados foi cancelado porque nenhum espermatozoide viável foi encontrado no ejaculado no dia programado.
  • Um ciclo subsequente prosseguiu após a recuperação de raros espermatozoides viáveis. Dez oócitos vitrificados foram aquecidos e injetados. Quatro oócitos fertilizaram normalmente.
• Desfecho: Um blastocisto inicial e uma mórula parcial foram transferidos, resultando em uma gravidez única sem intercorrências. Um bebê do sexo feminino saudável foi nascido a termo, com peso de nascimento de 3.856 g.
• Manejo Pós-Tratamento: O casal foi aconselhado a prosseguir com ciclos de aquecimento de oócitos enquanto espermatozoides viáveis permanecessem disponíveis, em vez de adiar o tratamento, devido à natureza imprevisível da espermatogênese e ao risco de progressão para azoospermia completa. A terapia de reposição de testosterona foi adiada até a conclusão do planejamento familiar.

Contribuições Principais

1. Primeiro Nascimento Vivo Relatado: Tanto quanto é do conhecimento dos autores, este é o primeiro nascimento vivo bem-sucedido relatado alcançado usando esperma ejaculado de um homem com uma microdeleção completa de AZFb e AZFc confirmada em associação com um mosaicismo 45,X/46,XY.
2. Validação da Espermatogênese Residual: O caso demonstra que, apesar de um perfil genético tradicionalmente associado à parada de maturação e azoospermia, alguns indivíduos podem reter espermatogênese residual suficiente para produzir espermatozoides ejaculados raros e viáveis.
3. Inovação Operacional: O artigo destaca uma estratégia de manejo laboratorial específica — correspondendo o descongelamento de oócitos à disponibilidade diária de espermatozoides — que se mostrou crítica para gerenciar o alto risco de desperdício de oócitos no contexto da recuperação imprevisível de espermatozoides.
4. Abordagem Multidisciplinar: O desfecho bem-sucedido é atribuído a uma abordagem MDT colaborativa que equilibrou expectativas prognósticas realistas com planejamento de tratamento individualizado, incluindo aconselhamento genético complexo e protocolos laboratoriais flexíveis.

Significância e Alegações
Os autores alegam que este relato expande a compreensão atual do potencial reprodutivo associado às microdeleções completas de AZFb e AZFc. Embora afirmem explicitamente que este desfecho excepcional não deve alterar as diretrizes clínicas atuais ou o aconselhamento geral sobre o mau prognóstico das deleções completas de AZFb, o caso serve como uma prova de conceito. Sugere que, em pacientes cuidadosamente selecionados com demonstração de espermatogênese residual, a paternidade biológica pode ser alcançável. O artigo enfatiza que desfechos bem-sucedidos em tais casos raros dependem não apenas da presença de espermatozoides viáveis, mas também de técnicas laboratoriais meticulosas, planejamento de tratamento flexível e estreita colaboração multidisciplinar. Os autores mantêm um tom modesto, observando que, embora este caso ofereça esperança, ele permanece como um ponto fora da curva (outlier) e não como um novo padrão de cuidado para a população mais ampla com diagnósticos genéticos semelhantes.