First Reported Live Birth Following ICSI in a Man with Combined Complete AZFb and AZFc Y-Chromosome Microdeletions and 45,X/46,XY Mosaicism

기술 요약: 복합 완전형 AZFb 및 AZFc Y 염색체 미세결실과 45,X/46,XY 모자이시즘을 가진 남성에서 ICSI 후 최초로 보고된 생존 출생

문제 제기
Y 염색체 미세결실은 클라인펠터 증후군에 이어 남성 불임의 두 번째로 흔한 유전적 원인이다. 특히, 아조스페르미아 인자 b(AZFb) 영역의 완전 결실은 전형적으로 일차 정자 형성 정지(meiotic arrest) 단계에서의 정자 형성 정지와 관련이 있다. 현재의 국제 가이드라인과 발표된 문헌들은 완전형 AZFb 결실을 가진 남성의 정자 채취 예후가 매우 좋지 않음을 나타내며, 이는 종종 비폐쇄성 무정자증으로 이어진다. 결과적으로, 수술적 정자 채취는 일반적으로 권장되지 않으며, 기증 정자가 표준 권고 사항이다. 본 사례는 완전한 AZFb 및 AZFc 미세결실과 45,X/46,XY 핵형 모자이시즘(모자이식 터너 증후군)이 공존하는, 전통적으로 사정된 정자를 통한 생물학적 부계가 불가능하다고 여겨지는 유전적 프로필을 가진 남성 환자의 독특한 임상 시나리오를 다룬다.

방법론
본 연구는 2년간의 일차성 불임을 겪고 있는 32세 남성과 34세 여성 파트너에 대한 회고적 사례 관리를 보고한다. 관리 전략은 생식 의학 전문가, 비뇨기 외과 의사, 내분비 전문의, 유전 상담사 및 숙련된 배아 연구원으로 구성된 다학제 팀(MDT)에 의해 주도되었다.

• 유전적 및 임상적 평가: 남성 파트너는 심각한 희소정자증, 일차적 고환 기능 저하(낮은 테스토스테론, 상승된 FSH), 그리고 감소된 고환 용적을 보였다. 유전 검사를 통해 완전한 AZFb/AZFc 미세결실 및 45,X/46,XY 모자이시즘이 확인되었다. 여성 파트너는 높은 난소 예비력(AMH 48.2 pmol/L)과 다낭성 대사성 난소 증후군(PMOS)의 특징을 보였다.
• 치료 프로토콜: 커플은 신선 사정 정자를 이용한 세포질 내 정자 주입술(ICSI)을 받았다. 난자 과자극 증후군(OHSS)의 높은 위험과 정자의 희소성을 고려하여, 초기에는 "전체 동결(freeze-all)" 전략을 채택했다.
• 실험실 전략: 생존 가능한 정자의 극심한 희소성(충분한 수를 찾기 위해 두 명의 배아 연구사가 몇 시간 동안 탐색해야 하는 경우가 빈번함)을 고려하여, MDT는 맞춤형 난자 해동 프로토콜을 시행했다. 모든 유리화 난자를 동시에 해동하는 대신, 치료 당일 확인된 생존 가능한 정자의 수에 엄격히 맞춰 해동할 난자의 수를 결정했다. 이는 정자가 없는 사이클에서 난자가 낭비되는 것을 최소화하기 위함이었다.
• 상담: Y 염색체 미세결실의 100% 전달 위험(미래의 불임 예측)과 모자이식 핵형과 관련된 이론적 위험에 대한 포괄적인 유전 상담이 제공되었다.

주요 결과

• 초기 사이클: 난소 자극 결과 30개의 난자가 얻어졌으며(27개 성숙), 광범위한 실험실 처리 후 9개의 운동성 정자만이 확인되었다. 9개의 난자에 주입하였고, 2개의 정상 수정이 이루어졌으나, 생존 가능한 배반포는 형성되지 않았다.
• 이후 사이클:
  • 예정된 날짜에 생존 가능한 정자가 발견되지 않아 유리화 난자 해동 사이클 한 차례가 취소되었다.
    림 드문 생존 가능한 정자가 회복된 후 후속 사이클이 진행되었다. 10개의 유리화 난자를 해동하여 주입하였다. 4개의 난자가 정상적으로 수정되었다.
• 결과: 초기 배반포와 부분 모룰라(partial morula)를 이식하였고, 합병증 없는 단일 태아 임신으로 이어졌다. 출생 체중 3,856g의 건강한 여아를 만삭으로 출산하였다.
• 치료 후 관리: 정자 형성 과정의 예측 불가능성과 완전 무정자증으로의 진행 위험을 고려하여, 치료를 지연하기보다는 생존 가능한 정자가 남아 있는 동안 추가적인 난자 해동 사이클을 진행할 것을 커플에게 권고하였다. 가족 계획 완료 전까지 테스토스테론 보충 요법은 보류되었다.

주요 기여

1. 최초 보고된 생존 출생: 저자들이 알고 있는 바로는, 확진된 완전형 AZFb 및 AZFc 미세결실과 45,X/46,XY 모자이시즘을 가진 남성의 사정 정자를 사용하여 달성된 첫 번째 성공적인 생존 출생 사례이다.
2. 잔존 정자 형성의 검증: 본 사례는 이러한 유전적 프로필이 일반적으로 정자 형성 정지 및 무정자증과 관련이 있음에도 불구하고, 일부 개인은 드물지만 생존 가능한 사정 정자를 생성할 수 있는 충분한 잔존 정자 형성을 유지할 수 있음을 보여준다.
3. 운영적 혁신: 본 논문은 특정 실험실 관리 전략—매일의 정자 가용성에 맞춰 난자 해동을 맞추는 것—을 강조하며, 이것이 예측 불가능한 정자 회복 상황에서 난자 낭비의 높은 위험을 관리하는 데 결정적이었음을 보여준다.
4. 다학제적 접근: 성공적인 결과는 현실적인 예후 기대치와 개별화된 치료 계획, 복잡한 유전 상담 및 유연한 실험실 프로토콜 사이의 균형을 맞춘 협력적 MDT 접근 방식 덕분이다.

의의 및 주장
저자들은 본 보고가 완전형 AZFb 및 AZFc 미세결실과 관련된 생식 잠재력에 대한 현재의 이해를 확장한다고 주장한다. 저자들은 이 예외적인 결과가 현재의 임상 가이드라인이나 완전형 AZFb 결실에 대한 일반적인 상담 내용을 변경해서는 안 된다고 명시적으로 밝히고 있지만, 본 사례는 하나의 개념 증명(proof of concept) 역할을 한다. 이는 세심하게 선택된 환자에서 생존 가능한 잔존 정자 형성이 입증될 경우 생물학적 부계가 가능할 수 있음을 시사한다. 본 논문은 이러한 희귀 사례에서의 성공적인 결과는 정자의 존재뿐만 아니라 세밀한 실험실 기술, 유연한 치료 계획, 그리고 긴밀한 다학제적 협업에 달려 있음을 강조한다. 저자들은 본 사례가 희망을 주는 사례이긴 하나, 유사한 유전적 진단을 받은 전체 인구에 대한 새로운 표준 치료가 아닌 하나의 예외적인 사례임을 언급하며 겸허한 어조를 유지하고 있다.