First Reported Live Birth Following ICSI in a Man with Combined Complete AZFb and AZFc Y-Chromosome Microdeletions and 45,X/46,XY Mosaicism

技术摘要：首例在合并完全性 AZFb 和 AZFc Y 染色体微缺失及 45,X/46,XY 嵌合体的男性身上通过 ICSI 实现的报告活产案例

问题陈述
Y 染色体微缺失是导致男性不育的第二大常见遗传因素，仅次于克氏综合征。具体而言，精小挫伤因子 b（AZFb）区域的完全缺失通常与初级精母细胞阶段的减数分裂停滞相关。目前的国际指南和已发表文献表明，携带完全性 AZFb 缺失的男性进行精子获取的预后极差，通常会导致非梗阻性无精子症。因此，通常不建议进行手术精子获取，而捐赠精子是实现生育的标准建议。本案例针对了一个独特的临床场景：一名经确认存在完全性 AZFb 和 AZFc 微缺失，并合并 45,X/46,XY 嵌合体（嵌合型特纳综合征）的男性患者，该遗传谱系在传统上被认为与通过射精精子实现生物学父亲身份是不相容的。

方法学
本研究报告了一例 32 岁男性及其 34 岁女性伴侣出现两年原发性不孕症的回顾性病例管理。管理策略由一个多学科团队（MDT）驱动，成员包括生殖医学专家、泌尿外科医生、内分泌学家、遗传咨询师和资深胚胎学家。

• 遗传与临床评估： 男性伴侣表现为严重少精症、原发性睾丸功能障碍（低睾酮、FSH 升高）以及睾丸体积减小。遗传学检测证实其存在完全性 AZFb/AZFc 微缺失及 45,X/46,XY 嵌合体。女性伴侣具有高卵巢储备（AMH 48.2 pmol/L）和多囊性卵巢综合征（PMOS）的特征。
• 治疗方案： 该夫妇接受了使用新鲜射精精子的卵胞浆内单精子注射（ICSI）。由于存在高度的卵巢过度刺激综合征（OHSS）风险且精子稀缺，最初采用了“全冻结”策略。
• 实验室策略： 鉴于可行精子极其稀少（通常需要两名胚胎学家寻找数小时才能找到足够数量），MDT 实施了定制的卵子复苏方案。该方案并未同时解冻所有玻璃化冷冻卵子，而是将复苏的卵子数量严格与治疗当天识别出的可行精子数量相匹配。这旨在减少在精子缺失的周期中造成卵子浪费。
• 咨询： 提供全面的遗传咨询，告知关于 Y 染色体微缺失向男性后代 100% 传递的风险（预示未来的不育问题）以及与嵌合型染色体相关的理论风险。

关键结果

• 初始周期： 促排卵获得 30 枚卵子（27 枚成熟）。经过广泛的实验室处理，仅发现 9 条活动精子。对 9 枚卵子进行了注射，导致 2 例正常受精；然而，未形成可行的囊胚。
• 后续周期：
  • 一个玻璃化冷冻卵子复苏周期因在预定日当天未发现可行精子而被取消。
  • 在回收到罕见的可行精子后，随后的一个周期得以进行。10 枚玻璃化冷冻卵子被复苏并注射。4 枚卵子正常受精。
• 结局： 移植了一个早期囊胚和一个部分桑葚胚，最终实现了单胎妊娠且过程顺利。分娩了一名出生体重为 3,856 g 的健康女性婴儿。
• 治疗后管理： 建议该夫妇在仍有可行精子可用时，应继续进行后续卵子复苏周期，而不是延迟治疗，因为精子发生具有不可预测性，且存在进展为完全性无精症的风险。在完成生育计划前，推迟了睾酮替代疗法。

主要贡献

1. 首例报告的活产： 据作者所知，这是首例通过经确认存在完全性 AZFb 和 AZFc 微缺失并合并 4 5,X/46,XY 嵌合体的男性之射精精子实现的成功活产案例。
2. 验证残余精子发生： 本案例表明，尽管存在传统上与成熟停滞和无精子症相关的遗传谱系，但某些个体仍可能保留足够的残余精子发生能力，从而产生稀有的、可行的射精精子。
3. 操作创新： 本文强调了一种特定的实验室管理策略——将卵子解冻与每日精子可用性相匹配——这对于在精子回收具有不可预测性的背景下管理高风险的卵子浪费至关重要。
4. 多学科协作： 成功的结局归功于多学科团队（MDT）的协作，该团队在现实的预后预期、个体化治疗计划、复杂的遗传咨询以及灵活的实验室方案之间取得了平衡。

意义与主张
作者声称，本报告扩展了目前对完全性 AZFb 和 AZFc 微缺失相关生殖潜力的理解。虽然作者明确表示，这一异常结果不应改变目前的临床指南或一般咨询原则（即针对完全性 AZFb 缺失预后不良的情况），但该案例作为一个概念验证。它表明，在经过仔细筛选且具有可证明的残余精子发生的患者中，实现生物学父亲身份是可能的。论文强调，此类罕见案例的成功不仅取决于可行精子的存在，还取决于细致的实验室技术、灵活的治疗计划以及紧密的跨学科协作。作者保持了谦逊的基调，指出虽然此案例提供了希望，但它仍然是一个离群值，而非针对具有类似遗传诊断人群的新标准疗法。