First Reported Live Birth Following ICSI in a Man with Combined Complete AZFb and AZFc Y-Chromosome Microdeletions and 45,X/46,XY Mosaicism

Résumé technique : Première naissance vivante signalée après une ICSI chez un homme présentant des microdélétions combinées complètes de l'AZFb et de l'AZFc du chromosome Y et un mosaïcisme 45,X/46,XY

Énoncé du problème
Les microdélétions du chromosome Y constituent la deuxième cause génétique la plus fréquente d'infertilité masculine, après le syndrome de Klinefelter. Plus précisément, les délétions complètes de la région du facteur d'azoospermie b (AZFb) sont classiquement associées à un arrêt méiotique au stade de spermatocyte primaire. Les directives internationales actuelles et la littérature publiée indiquent un pronostic extrêmement sombre pour la récupération de spermatozoïdes chez les hommes présentant des délétions complètes de l'AZFb, entraînant souvent une azoospermie non obstructive. Par conséquent, la récupération chirurgicale de spermatozoïdes n'est généralement pas recommandée, et le don de sperme est la recommandation standard pour la constitution d'une famille. Ce cas traite d'un scénario clinique unique : un patient masculin présentant une confirmation de microdélétion complète de l'AZFb et de l'AZFc associée à un caryotype mosaïque 4,X/46,XY (syndrome de Turner mosaïque), un profil génétique traditionnellement considéré comme incompatible avec la paternité biologique via des spermatozoïdes éjaculés.

Méthodologie
L'étude rapporte la gestion rétrospective d'un cas impliquant un homme de 32 ans et sa partenaire de 34 ans présentant deux années d'infertilité primaire. La stratégie de prise en charge a été pilotée par une équipe multidisciplinaire (EMD) composée de spécialistes en médecine de la reproduction, de chirurgiens urologues, d'endocrinologues, de conseillers en génétique et de biologistes embryologistes seniors.

• Évaluation génétique et clinique : Le partenaire masculin présentait une oligozoospermie sévère, une dysfonction testiculaire primaire (testostérone basse, FSH élevée) et des volumes testiculaires réduits. Les tests génétiques ont confirmé une microdélétion complète AZFb/AZFc et un mosaïcisme 45,X/46,XY. La partenaire présentait une réserve ovarienne élevée (AMH 48,2 pmol/L) et des caractéristiques du syndrome des ovaires polykystiques métabolique endocrinien (PMOS).
• Protocole de traitement : Le couple a subi une injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) utilisant des spermatozoïdes éjaculés frais. En raison du risque élevé de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) et de la rareté des spermatozoïdes, une stratégie de « congé total » (freeze-all) a été initialement adoptée.
• Stratégie de laboratoire : Étant donné l'extrême rareté des spermatozoïdes viables (nécessitant souvent deux embryologistes pour chercher pendant des heures afin de trouver un nombre suffisant), l'EMD a mis en œuvre un protocole de réchauffement d'ovocytes sur mesure. Au lieu de décongeler tous les ovocytes vitrifiés simultanément, le nombre d'ovocytes réchauffés était strictement adapté au nombre de spermatozoïdes viables identifiés le jour du traitement. Cela visait à minimiser le gaspillage d'ovocytes lors des cycles où les spermatozoïdes étaient absents.
• Conseil : Un conseil génétique complet a été fourni concernant le risque de transmission à 100 % de la microdélétion du chromosome Y aux descendants mâles (prédisant une infertilité future) et les risques théoriques associés au caryotype mosaïque.

Résultats clés

• Cycle initial : La stimulation ovarienne a produit 30 ovocytes (27 matures). Après un traitement intensif en laboratoire, seuls neuf spermatozoïdes mobiles ont été identifiés. Neuf ovocytes ont été injectés, entraînant deux fertilisations normales ; cependant, aucun blastocyste viable ne s'est formé.
• Cycles ultérieurs :
  • Un cycle de réchauffement d'ovocytes congelés a été annulé car aucun spermatozoïde viable n'a été trouvé dans l'éjaculat le jour prévu.
  • Un cycle suivant a été poursuivi après la récupération de rares spermatozoïdes viables. Dix ovocytes vitrifiés ont été réchauffés et injectés. Quatre ovocytes ont été fécondés normalement.
• Résultat : Un blastocyste précoce et un morula partiel ont été transférés, entraînant une grossesse unique sans complication. Un nourrisson de sexe féminin en bonne santé est né à terme avec un poids de naissance de 3 856 g.
• Gestion post-traitement : Le couple a été conseillé de poursuivre d'autres cycles de réchauffement d'ovocytes tant que des spermatozoïdes viables restaient disponibles, plutôt que de retarder le traitement, en raison de la nature imprévisible de la spermatogenèse et du risque de progression vers une azoospermie complète. Le traitement de substitution par testostérone a été différé jusqu'à la fin de la planification familiale.

Contributions clés

1. Première naissance vivante signalée : À la connaissance des auteurs, il s'agit de la première naissance vivante réussie signalée obtenue à partir de spermatozoïdes éjaculés chez un homme présentant une microdélétion confirmée de l'AZFb et de l'AZFc associée à un mosaïcisme 45,X/46,XY.
2. Validation de la spermatogenèse résiduelle : Le cas démontre que malgré un profil génétique traditionnellement associé à un arrêt de maturation et à une azoospermie, certains individus peuvent conserver une spermatogenèse résiduelle suffisante pour produire de rares spermatozoïdes éjaculés viables.
3. Innovation opérationnelle : L'article souligne une stratégie de gestion spécifique en laboratoire — l'adaptation du dégel des ovocytes à la disponibilité quotidienne des spermatozoïdes — qui s'est avérée cruciale pour gérer le risque élevé de gaspillage d'ovocytes dans le contexte d'une récupération imprévisible des spermatozoïdes.
4. Approche multidisciplinaire : Le succès de l'issue est attribué à une approche collaborative d'EMD qui a équilibré des attentes pronostiques réalistes avec une planification de traitement individualisée, incluant un conseil génétique complexe et des protocoles de laboratoire flexibles.

Signification et affirmations
Les auteurs affirment que ce rapport élargit la compréhension actuelle du potentiel reproductif associé aux microdélétions complètes de l'AZFb et de l'AZFc. Bien qu'ils déclarent explicitement que ce résultat exceptionnel ne doit pas modifier les directives cliniques actuelles ou le conseil général concernant le mauvais pronostic des délétions complètes de l'AZFb, le cas sert de preuve de concept. Il suggère que, chez les patients soigneusement sélectionnés présentant une spermatogenèse résiduelle démontrable, la paternité biologique peut être réalisable. L'article souligne que le succès de tels cas rares dépend non seulement de la présence de spermatozoïdes viables, mais aussi de techniques de laboratoire méticuleuses, d'une planification de traitement flexible et d'une collaboration multidisciplinaire étroite. Les auteurs conservent un ton modeste, notant que si ce cas offre de l'espoir, il reste une exception plutôt qu'une nouvelle norme de soins pour la population générale présentant des diagnostics génétiques similaires.