First Reported Live Birth Following ICSI in a Man with Combined Complete AZFb and AZFc Y-Chromosome Microdeletions and 45,X/46,XY Mosaicism

Sintesi Tecnica: Primo caso riportato di nascita vivente a seguito di ICSI in un uomo con microdelezioni combinate complete AZFb e AZFc del cromosoma Y e mosaicismo 45,X/46,XY

Problematica
Le microdelezioni del cromosoma Y sono la seconda causa genetica più comune di infertilità maschile, dopo la sindrome di Klinefelter. Nello specifico, le delezioni complete della regione del fattore azoospermatico b (AZFb) sono classicamente associate all'arresto meiotico allo stadio di spermatocita primario. Le attuali linee guida internazionali e la letteratura pubblicata indicano una prognosi estremamente infausta per il recupero spermatico in uomini con delezioni complete di AZFb, che spesso si traduce in azoospermia non ostruttiva. Di conseguenza, il recupero chirurgico degli spermatozoi non è generalmente raccomandato, e l'uso di sperma da donatore è la raccomandazione standard per la costituzione di una famiglia. Questo caso affronta uno scenario clinico unico: un paziente maschio con una confermata microdelezione completa AZFb e AZFc associata a un cariotipo mosaico 45,X/46,XY (sindrome di Turner mosaico), un profilo genetico tradizionalmente considerato incompatibile con la paternità biologica tramite sperma eiaculato.

Metodologia
Lo studio riporta la gestione retrospettiva del caso di un uomo di 32 anni e della sua partner di 34 anni, entrambi affetti da due anni di infertilità primaria. La strategia di gestione è stata guidata da un team multidisciplinare (MDT) composto da specialisti in medicina della riproduzione, chirurghi urologi, endocrinologi, consulenti genetici e senior embryologists.

• Valutazione Genetica e Clinica: Il partner maschio presentava grave oligozoospermia, disfunzione testicolare primaria (testosterone basso, FSH elevato) e volumi testicolari ridotti. I test genetici hanno confermato una microdelezione completa AZFb/AZFc e mosaicismo 45,X/46,XY. La partner presentava un'alta riserva ovarica (AMH 48,2 pmol/L) e caratteristiche di sindrome ovarica policistica metabolica (PMOS).
• Protocollo di Trattamento: La coppia è stata sottoposta a Iniezione Intra-Citoplasmatica di Spermatozoi (ICSI) utilizzando sperma eiaculato fresco. Data l'elevata incidenza di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) e la scarsità di spermatozoi, è stata inizialmente adottata una strategia di "freeze-all" (congelamento totale).
• Strategia di Laboratorio: Data l'estrema scarsità di spermatozoi vitali (che spesso richiedeva due embryologist per ore di ricerca per trovare un numero sufficiente), l'MDT ha implementato un protocollo personalizzato di scongelamento degli oociti. Invece di scongelare tutti gli oociti vitrificati simultaneamente, il numero di oociti scongelati è stato strettamente coordinato con il numero di spermatozoi vitali identificati nel giorno del trattamento. Ciò mirava a minimizzare lo spreco di oociti durante i cicli in cui gli spermatozoi erano assenti.
• Consulenza: È stata fornita una consulenza genetica completa riguardo al rischio di trasmissione del 100% della microdelezione del cromosoma Y alla prole maschile (predicendo una futura infertilità) e ai rischi teorici associati al cariotipo mosaico.

Risultati Chiave

• Ciclo Iniziale: La stimolazione ovarica ha prodotto 30 oociti (27 maturi). Dopo un'estesa elaborazione di laboratorio, sono stati identificati solo nove spermatozoi motili. Nove oociti sono stati iniettati, con due fertilizzazioni normali; tuttavia, non si sono formati blastocisti vitali.
• Cicli Successivi:
  • Un ciclo di scongelamento di oociti congelati è stato cancellato perché non sono stati trovati spermatozoi vitali nell'eiaculato nel giorno programmato.
  • Un ciclo successivo è proceduto dopo il recupero di rari spermatozoi vitali. Dieci oociti vitrificati sono stati scongelati e iniettati. Quattro oociti si sono fertilizzati normalmente.
• Esito: Un blastocisti precoce e una morula parziale sono stati trasferiti, con conseguente gravidanza singola non complicata. È nato un bambino femmina sano a termine con un peso alla nascita di 3.856 g.
• Gestione Post-Trattamento: Alla coppia è stato consigliato di proseguire con ulteriori cicli di scongelamento degli oociti finché rimanevano disponibili spermatozoi vitali, piuttosto che ritardare il trattamento, a causa della natura imprevedibile della spermatogenesi e del rischio di progressione verso l'azoospermia completa. La terapia sostitutiva con testosterone è stata differita fino al completamento del piano familiare.

Contributi Chiave

1. Primo Caso di Nascita Vivente Riportato: Per quanto a nostra conoscenza, questa è la prima nascita vivente con successo ottenuta utilizzando sperma eiaculato da un uomo con una confermata microdelezione completa AZFb e AZFc in associazione con un mosaicismo 4 45,X/46,XY.
2. Validazione della Spermatogenesi Residua: Il caso dimostra che, nonostante un profilo genetico tradizionalmente associato all'arresto della maturazione e all'azoospermia, alcuni individui possono mantenere una sufficiente spermatogenesi residua per produrre rari spermatozoi eiaculati vitali.
3. Innovazione Operativa: L'articolo evidenzia una specifica strategia di gestione del laboratorio — ovvero far corrispondere lo scongelamento degli oociti alla disponibilità giornaliera di spermatozoi — che si è rivelata critica per gestire l'alto rischio di spreco di oociti nel contesto dell'imprevedibile recupero spermatico.
4. Approccio Multidisciplinare: L'esito positivo è attribuito a un approccio collaborativo MDT che ha bilanciato le aspettative prognostiche realistiche con una pianificazione del trattamento individualizzata, inclusa una complessa consulenza genetica e protocolli di laboratorio flessibili.

Significatività e Rivendicazioni
Gli autori affermano che questo rapporto amplia l'attuale comprensione del potenziale riproduttivo associato alle microdelezioni complete di AZFb e AZFc. Sebbene dichiarino esplicitamente che questo risultato eccezionale non debba alterare le attuali linee guida cliniche o la consulenza generale riguardante la prognosi infausta delle delezioni complete di AZFb, il caso funge da prova di concetto. Suggerisce che, in pazienti selezionati con dimostrabile spermatogenesi residua, la paternità biologica può essere raggiungibile. L'articolo sottolinea che il successo in tali casi rari dipende non solo dalla presenza di spermatozoi vitali, ma anche da tecniche di laboratorio meticolose, pianificazione del trattamento flessibile e una stretta collaborazione multidisciplinare. Gli autori mantengono un tono modesto, osservando che, sebbene questo caso offra speranza, rimane un caso isolato piuttosto che un nuovo standard di cura per la popolazione generale con diagnosi genetiche simili.