Computational Screening of 1,348 FDA-Approved Drugs as Potential BACE1 Inhibitors for Alzheimer's Disease Drug Repurposing
تقدم هذه الدراسة مسحاً حوسبياً شاملاً لـ 1,348 عقاراً معتمداً من قبل إدارة الغذاء والدواء ضد بنية إنزيم BACE1 المتوقعة بواسطة AlphaFold2، مما يحدد مضادات فيروس التهاب الكبد C، ولا سيما عقار باريتابريفير، كمرشحات جديدة وقوية لإعادة استخدام الأدوية لعلاج مرض الزهايمر.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
تخيل الدماغ البشري كمدينة صاخبة وعالية التقنية. ولكي تعمل هذه المدينة، يجب أن تحافظ على نظافة شوارعها وصيانة مبانيها. ولكن في بعض الأحيان، يبدأ نوع معين من "النفايات" يسمى "أميلويد بيتا" في التراكم، مما يؤدي إلى سد الشوارع وتسبب انهيار مباني المدينة. هذا الوضع الفوضوي هو ما يسميه العلماء مرض الزهايمر. تبدأ المشكلة عندما يقوم زوج من المقصات الجزيئية الصغيرة والمفرطة في النشاط، والمعروف باسم إنزيم يسمى BACE1، بقص بروتين بطريقة خاطئة، مما يخلق تلك النفايات اللزجة. لعدة عقود، حاول العلماء إيجاد طريقة لإغلاق تلك المقصات بإحكام قبل أن تسبب الفوضى، آملين في وقف المرض في مساره.
ولإيجاد طريقة لإغلاق تلك المقصات، يستخدم الباحثون أداة رقمية تسمى "الإرساء الجزيئي" (molecular docking). فكر في الأمر كأنه لعبة فيديو ضخمة وعالية السرعة حيث تمتلك حقيبة عملاقة من ملايين المفاتيح المختلفة (الأدوية) وقفلًا واحدًا محددًا للغاية (إنزيم Bace1). يحاول الكمبيوتر تجربة كل مفتاح في القفل ليرى أي منها يدور بسلاسة. الهدف هو العث الفعلى على مفتاح يناسب القفل تمامًا بحيث يمنعه من العمل، ولكن دون كسر أي شيء آخر في المدينة. وهذا ما يسمى "إعادة استخدام الأدوية" (drug repurposing): فبدلاً من اختراع مفتاح جديد تمامًا من الصفر، وهو أمر يستغرق وقتًا طويلاً ويكلف ثروة، يبحث العلماء في حقيبة المفاتيح المعتمدة والآمنة للاستخدام البشري بالفعل، آملين في العثور على مفتاح يناسب قفل الزهايمر بالصدفة بشكل مثالي.
هذا بالضبط ما فعله باحث شاب يدعى ريان راثي في دراسة جديدة. فبدلاً من اختبار عدد قليل من المفاتيح، أمسك ريان بحقيبة كاملة تضم 1,348 دواءً وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء (FDA) ليتم تناولها من قبل البشر، وأجرى لها محاكاة رقمية فائقة السرعة ضد مقصات BACE1. كان الهدف هو معرفة أي من هذه الأدوية الموجودة قد يكون الأفضل في إغلاق المقصات لوقف الزهايمر.
كانت النتائج مثيرة للاهتمام بشكل مفاجئ. من بين 1,348 دواءً تم اختبارها، بدا أن حوالي 60% منها يناسب القفل على الإطلاق، لكن مجموعة صغيرة منها ناسبته بشكل جيد جدًا. كانت الفائزة الثلاثة الأولى جميعها أدوية تُستخدم حاليًا لعلاج التهاب الكبد الوبائي (C)، وهو عدوى تصيب الكبد. وكان البطل هو دواء يسمى "باريتابريفير" (Paritaprevir)، الذي سجل قوة ارتباط بلغت -12.48 كيلو سعرة/مول. ولو وضعت هذا الرقم في سياقه، لكان هذا الرقم أفضل حتى من درجات العديد من أدوية الزهايمر التجريبية التي تم اختبارها بالفعل على البشر وفشلت. كما حلت دواءان آخران لالتهاب الكبد الوبائي، وهما "ليديباسفير" (Ledipasvir) و"سيميبريفير" (Simeprevir)، في المراكز الثلاثة الأولى. الأمر يشبه أن يكون الباحثون يبحثون عن مفتاح لمنزل، فوجدوا أن مفاتيح ثلاث سيارات مختلفة تناسب الباب بشكل أفضل من أي مفتاح حاولوا استخدامه لسنوات.
لماذا تناسب أدوية الكبد قفل الزهامايمر؟ تشير الورقة البحثية إلى أن السبب يعود إلى كيفية بناء هذه الأدوية. فأدوية التهاب الكبد الوبائي مصممة لإغلاق مقصات فيروس، والتي لها شكل مشابه نوعًا ما لمقصات BACE1. ولأنها مبنية لتناسب جيبًا عميقًا وضيقًا، فإنها تناسب مقصات الزهايمر بنفس القدر، وربما بشكل أفضل.
وجدت الدراسة أيضًا بعض التطابقات المثيرة للاهتمام الأخرى. فقد ظهر دواء "نيلوتينيب" (Nilotinib)، المستخدم لعلاج سرطان الدم (اللوكيميا)، ضمن العشرة الأوائل. وهذا أمر مهم لأن "نيلوتينيب" قد تم اختباره بالفعل في تجارب واقعية على الفئران وعلى أشخاص مصابين بالزهايمر وأظهر بعض الوعود. وحقيقة أن الكمبيوتر اختاره كأفضل ملاءمة للمقصات تؤكد أن الاختبار الرقمي يعمل بشكل صحيح. كما أظهر دواء آخر، وهو "سيرترالين" (Sertraline)، وهو مضاد اكتئاب شائع، ملاءمة أيضًا. وهذا أمر مثير للاهتمام لأن بعض الدراسات أشارت إلى أن الأشخاص الذين يتناولون مضادات الاكتئاب لفترة طويلة قد يكون لديهم خطر أقل للإصابة بالزهايمر، وهذا الاختبار الحاسوبي يقدم سببًا محتملاً لذلك: وهو أن الدواء قد يقوم بإغلاق تلك المقصات بلطف.
ومع ذلك، من المهم تذكر أن كل هذا كان محاكاة حاسوبية. لم تختبر الورقة البحثية هذه الأدوية في طبق بترِي أو في جسم إنسان بعد؛ لقد قامت فقط بحساب مدى جودة ملاءمتها بناءً على نموذج رقمي للإنزيم. ويؤكد الباحثون بوضوح أنه بينما يقول الكمبيوتر إن هذه الأدوية مرشحة ممتازة، إلا أننا لا نعرف بالتأكيد ما إذا كانت ستوقف الزهايمر في العالم الحقيقي. لا تزال هناك عقبات كبيرة، مثل التأكد من قدرة هذه الأدوية على الانتقال من الدم إلى الدماغ، وهي رحلة صعبة للعديد من الأدوية.
باختة، هذه الورقة البحثية هي عملية بحث رقمية ضخمة عن الكنوز وجدت مجموعة جديدة من المفاتيح — وتحديدًا أدوية التهاب الكبد الوبائي — والتي تبدو وكأنها قد تناسب قفل الزهايمر بشكل أفضل من أي شيء جربناه من قبل. هذا لا يعني أن العلاج موجود اليوم، ولكنه يعطي العلماء قائمة قوية وجديدة من المشتبه بهم للتحقيق فيهم في العالم الحقيقي، مما قد يوفر سنوات من الوقت والمال في البحث عن علاج.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.