Computational Screening of 1,348 FDA-Approved Drugs as Potential BACE1 Inhibitors for Alzheimer's Disease Drug Repurposing
यह अध्ययन अल्फाफोल्ड2-पूर्वानुमानित BACE1 संरचना के विरुद्ध 1,348 FDA-अनुमोदित दवाओं की एक व्यापक कम्प्यूटेशनल स्क्रीनिंग प्रस्तुत करता है, जिसमें हेपेटाइटिस सी एंटीवायरल, विशेष रूप से पैरिटाप्रेविर को अल्जाइमर रोग के ड्रग रिपर्पजिंग के लिए नवीन और शक्तिशाली उम्मीदवारों के रूप में पहचाना गया है।
मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। यह एक ऐसे प्रीप्रिंट की AI से तैयार की गई व्याख्या है जिसकी अभी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई है। यह चिकित्सकीय सलाह नहीं है। इस सामग्री के आधार पर स्वास्थ्य संबंधी फैसले न लें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें
मानव मस्तिष्क की कल्पना एक हलचल भरे, हाई-टेक शहर के रूप में करें। इस शहर को कार्य करने के लिए, इसे अपनी सड़कों को साफ रखने और अपनी इमारतों की मरम्मत करने की आवश्यकता है। लेकिन कभी-कभी, "एमिलॉयड-बीटा" नामक एक विशेष प्रकार का "कचरा" जमा होने लगता है, जो सड़कों को जाम कर देता है और शहर की इमारतों को ढहने का कारण बनता है। यह अव्यवस्थित स्थिति जिसे वैज्ञानिक अल्जाइमर रोग कहते हैं। समस्या तब शुरू होती है जब "BACE1" नामक एक एंजाइम, जिसे आणविक कैंची का एक छोटा, अति-उत्साही जोड़ा माना जाता है, एक प्रोटीन को गलत तरीके से काट देता है, जिससे वह चिपचिपा कचरा पैदा होता है। दशकों से, वैज्ञानिक उन कैंचियों को जाम करने का तरीका खोजने की कोशिश कर रहे हैं ताकि वे गंदगी पैदा करने से पहले ही उन्हें रोका जा सके, इस उम्मीद में कि बीमारी को उसके ट्रैक पर ही रोका जा सके।
उन कैंचियों को जाम करने का तरीका खोजने के लिए, शोधकर्ता "मॉलिक्यूलर डॉकिंग" नामक एक डिजिटल टूल का उपयोग करते हैं। इसे एक विशाल, हाई-स्पीड वीडियो गेम की तरह समझें जहाँ आपके पास लाखों अलग-अलग चाबियों (दवाओं) का एक बड़ा बैग है और एक बहुत ही विशिष्ट ताला (B-ACE1 एंजाइम) है। कंप्यूटर हर एक चाबी को ताले में फिट करने की कोशिश करता है यह देखने के लिए कि कौन सी चाबियाँ सुचारू रूप से घूमती हैं। लक्ष्य एक ऐसी चाबी ढूंढना है जो इतनी सटीक रूप से फिट हो जाए कि वह ताले को काम करने से रोक दे, लेकिन शहर की किसी और चीज़ को नुकसान न पहुँचाए। इसे "ड्रग रिपर्पजिंग" (दवा का पुनरुद्देश्य) कहा जाता है: शून्य से एक बिल्कुल नई चाबी बनाने के बजाय, जिसमें बहुत समय लगता है और बहुत पैसा खर्च होता है, वैज्ञानिक उन चाबियों के बैग को देखते हैं जो पहले से ही स्वीकृत और लोगों के उपयोग के लिए सुरक्षित हैं, इस उम्मीद में कि उनमें से कोई एक गलती से अल्जाइमर के ताले में बिल्कुल सटीक फिट बैठ जाए।
रयान राठी नामक एक युवा शोधकर्ता ने इसी तरह किया। केवल कुछ ही चाबियों का परीक्षण करने के बजाय, रयान ने उन 1,348 दवाओं का पूरा बैग उठाया जिन्हें FDA ने पहले से ही लोगों द्वारा लेने के लिए स्वीकृत किया है और उन्हें BACE1 कैंची के विरुद्ध एक सुपर-फास्ट डिजिटल सिमुलेशन के माध्यम से चलाया। लक्ष्य यह देखना था कि मौजूदा दवाओं में से कौन सी दवाएं अल्जाइमर को रोकने के लिए कैंचियों को जाम करने में सबसे अच्छी हो सकती हैं।
परिणाम आश्चर्यजनक रूप से रोमांचक थे। परीक्षण की गई 1,348 दवाओं में से, लगभग 60% ऐसे लग रहे थे कि वे ताले में फिट तो होते हैं, लेकिन एक छोटा समूह ऐसा था जो बहुत अच्छी तरह से फिट हुआ। शीर्ष तीन विजेता सभी हेपेटाइटिस सी (एक लिवर संक्रमण) के इलाज के लिए वर्तमान में उपयोग की जाने वाली दवाएं थीं। चैंपियन एक दवा थी जिसे "पैरिटाप्रेविर" (Paritaprevir) कहा जाता है, जिसने -12.48 kcal/mol की बाइंडिंग स्ट्रेंथ (जुड़ाव शक्ति) दर्ज की। इसे समझने के लिए, यह स्कोर उन कई प्रायोगिक अल्जाइमर दवाओं के स्कोर से भी बेहतर था जिनका पहले मनुष्यों पर परीक्षण किया गया है लेकिन वे विफल रहीं। हेपेटाइटिस सी की दो अन्य दवाओं, लेडिपासवीर (Ledipasvir) और सिमेप्रेविर (Simeprevir) ने भी शीर्ष तीन स्थानों में जगह बनाई। यह ऐसा है जैसे शोधकर्ता घर की चाबी की तलाश कर रहे थे, और उन्होंने पाया कि तीन अलग-अलग कारों की चाबियाँ उनके द्वारा वर्षों से आजमाई जा रही चाबियों की तुलना में दरवाजे में बेहतर फिट बैठती हैं।
लिवर की दवाएं अल्जाइमर के ताले में क्यों फिट बैठती हैं? पेपर सुझाव देता है कि यह दवाओं की बनावट के कारण है। हेपेटाइटिस सी की दवाएं एक वायरस की कैंची को जाम करने के लिए बनाई गई हैं, जिसकी आकृति BACE1 कैंची के समान है। क्योंकि वे एक गहरे, तंग पॉकेट में फिट होने के लिए बनाई गई हैं, वे अल्जाइमर की कैंची में भी उतनी ही अच्छी तरह, या शायद उससे भी बेहतर फिट बैठती हैं।
अध्ययन में कुछ अन्य दिलचस्प मिलान भी मिले। एक दवा, निलोटिनिब (Nilotinib), जिसका उपयोग ल्यूकेमिया के लिए किया जाता है, शीर्ष दस में दिखाई दी। यह एक बड़ी बात है क्योंकि निलोटिनिब का पहले चूहों और अल्जाइमर वाले लोगों पर वास्तविक प्रयोगों में परीक्षण किया गया है और इसने कुछ संभावना दिखाई है। यह तथ्य कि कंप्यूटर ने इसे कैंची के लिए एक शीर्ष फिट के रूप में चुना, इस डिजिटल परीक्षण की पुष्टि करता है कि यह सही ढंग से काम कर रहा है। एक अन्य दवा, सर्ट्रालिन (Sertraline), जो एक सामान्य एंटीडिप्रेसेंट है, ने भी एक फिट दिखाया। यह दिलचस्प है क्योंकि कुछ अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि जो लोग लंबे समय तक एंटीडिप्रेसेंट लेते हैं, उनमें अल्जाइमर का जोखिम कम हो सकता है, और यह कंप्यूटर टेस्ट एक संभावित कारण प्रदान करता है: दवा उन कैंचियों को धीरे से जाम कर सकती है।
हालाँकि, यह याद रखना महत्वपूर्ण है कि यह सब एक कंप्यूटर सिमुलेशन था। पेपर ने इन दवाओं का पेट्री डिश या किसी व्यक्ति में परीक्षण नहीं किया है; इसने केवल एंजाइम के डिजिटल मॉडल के आधार पर यह गणना की है कि वे कितनी अच्छी तरह फिट होनी चाहिए। शोधकर्ता बहुत स्पष्ट हैं कि हालांकि कंप्यूटर कहता है कि ये दवाएं बेहतरीन उम्मीदवार हैं, हम निश्चित रूप से नहीं जानते कि वे वास्तविक दुनिया में अल्जाइमर को रोकेंगी या नहीं। अभी भी बड़े अवरोध हैं, जैसे यह सुनिश्चित करना कि ये दवाएं रक्त से मस्तिष्क तक यात्रा कर सकें, जो कई दवाओं के लिए एक कठिन यात्रा है।
संक्षेप में, यह पेपर एक विशाल डिजिटल खजाने की खोज है जिसने चाबियों का एक नया समूह—विशेष रूप से हेपेटाइटिस सी की दवाएं—ढूंढा है जो ऐसा लग रहा है कि वे हमारे द्वारा आजमाई गई किसी भी चीज़ की तुलना में अल्जाइमर के ताले में बेहतर फिट बैठ सकती हैं। इसका मतलब यह नहीं है कि इलाज आज ही यहाँ है, लेकिन यह वैज्ञानिकों को वास्तविक दुनिया में जांच करने के लिए एक बहुत मजबूत, नया संदिग्धों की सूची देता है, जिससे उपचार की खोज में वर्षों का समय और पैसा बचाया जा सकता है।
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